支气管哮喘

【诊断】【治疗措施】【病因学】【发病机理】【病理改变】【临床表现】【鉴别诊断】  

【概述】

支气管哮喘（bronchial asthma，哮喘）是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。但症状可自行或经治疗缓解。近十余年来，美国、英国、澳大利亚、新西兰等国家哮喘患病率和死亡率有上升趋势，全世界约有一亿哮喘患者，已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。我国哮喘的患病率约为1％，儿童可达3％，据测算全国约有1千万以上哮喘患者。

【诊断】

（一）诊断标准

1.反复发作喘息，呼吸困难，胸闷或咳嗽、多与接触变应原、病毒感染、运动或某些刺激物有关。

2.发作时双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气期为主的哮鸣音。

3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。

4.排除可引起喘息或呼吸困难的其它疾病。

5.对症状不典型者（如无明显喘息或体征），应最少具备以下一项试验阳性：①若基础FEV₁（或PEF）＜80%正常值，吸入β₂激动剂后FEV₁（或PEF）增加15%以上。②PEF变异率（用呼气峰流速仪测定，清晨及入夜各测一次）≥20%。③支气管激发试验（或运动激发试验）阳性。

（二）分型　根据病史、症状、体征和实验室检查结果的特点，临床上将哮喘分为外源性哮喘和内源性哮喘两型（表1）。

表1　外源性和内源性哮喘的区别

  外　源　性 内　源　性 病史 家庭及个人过敏史 常有 少有 起病年龄 童年或青少年 中年后多见 发病季节 明显季节性，春、秋季好发 可终年发作 先驱症状 鼻、眼痒，打喷嚏，流清水涕 以咳嗽多见 发病 较快 逐渐起病 发作频率 间歇 较为经常 哮喘持续状态 少见 多见 阿司匹林性哮喘 少见 较多见 色甘酸钠、酮替芬疗效 较好 较差 体格检查 一般情况 较好 较差 鼻咽 粘膜色淡、水肿 粘膜色深、充血 哮鸣音 缓解期无 常有 肺气肿体征 常无 较多见 鼻息肉 常无 较多见 实验室检查 过敏原皮试 阳性 阴性 血清总IgE 半数以上增高 多正常 嗜酸粒细胞 增多 正常或稍增 痰 含多量嗜酸粒细胞 含中性粒细胞甚多

（三）病情严重度分级（表2）。

表2　病情严重度分级

哮喘严重度 治疗前临床表现 肺功能 控制症状所需治疗 轻度 ·间歇、短暂发作，每周1～2次 ·EFV₁(或PEF)预计值的80% ·仅需间断吸入(或口服) ·每月夜间发作2次或以下 ·PEF变异率≤20% β激动剂或茶碱 ·两次发作间无症状 ·应用支气管舒张剂后EFV₁(或PEF)在正常范围    中度 ·每周哮喘发作＞2次 ·EFV₁(或PEF)为预计值的60%～80% ·经常需用支气管舒张剂 ·每月夜间哮喘发作＞2次 ·PEF变异率在20%～30%之间 ·需每日吸入糖皮质激素 ·几乎每次发作均需吸入β₂激动剂 ·治疗后EFV₁(或PEF)可恢复   重度 ·经常发作哮喘 ·EFV₁(或PEF)＜预计值的60% ·需每日给予支气管舒张剂 ·活动受限 ·PEF变异率＞30% ·需每日吸入大剂量皮质激素 ·近期曾有危及生命的大发作 ·经积极治疗EFV₁(或PEF)仍低于正常 ·经常全身应用糖皮质激素

【治疗措施】

近年来，随着对支气管哮喘的病因和发病机理的深入研究，认识到哮喘是一种气道慢性炎症，并具有气道高反应性的临床特征，所以在哮喘的防治方面又有了新的概念，认为单独使用支气管舒张药物进行治疗是不够全面的。对于中、重度哮喘，仅仅靠规律地使用支气管舒张剂（如β₂激动剂）甚至有害，因为β₂激动剂无抗炎作用，单纯对症治疗会掩盖炎症发展，使气道高反应性加重，因而必须联合应用抗炎药物。同时为了评价治疗效果，判断 病情程度，决定治疗和管理计划，所以务必记录病员日记，坚持家庭测量肺功能（PEF），监测气道反应性变化。如果能坚持合理的系统防治，则大多数哮喘患者是可以有效控制病情，并能正常生活、学习和工作的。反复发作常因防治不当所致，常导致难以逆转的肺功能损害。因此，在哮喘的防治工作中，务必作好宣教工作、控制环境促发因素、监测病情和系统的合理治疗。

（一）教育患者　使医护人员、患者和家属不断的合作，让患者对本病有较正确的认识，增强信心，自觉与医生配合，坚持记录病员日记、家庭监测肺功能，定期来院随访，接受哮喘的诊断和最新的预防、治疗方法。

（二）控制环境促发因素　主要是确定、控制并避免接触各种变应原、职业致敏物和其它非特异性刺激因素。

（三）药物治疗　应分别制定哮喘长期管理的用药计划和发作期的处理。治疗的目的主要是抑制气道炎症，降低气道高反应性，达到控制症状，预防哮喘发作，维持正常肺功能，保障正常活动，PEF的昼夜变异率低于20%。药物治疗不但要个体化，而且应随时调整，按病情程度做到阶梯式治疗，做到系统合理用药最终能不用或最少剂量地按需应用β₂激动剂、甲基黄嘌呤和抗胆碱药物等支气管舒张剂。在给药途径方面以吸入疗法优于全身注射或口服治疗，前者的优点是气道内药物浓度高、用量少，全身无或极少不良反应。在吸入疗法中现有定量型气雾剂（MDI）、干粉剂和雾化溶液等给药方法，雾化吸入多用于急性严重哮喘患者，也可用于5岁以下的儿童和某些发作较重的哮喘。若掌握定量型气雾剂有困难的患者，则可配有储雾器装置，改善支气管舒张剂的吸入，提高临床疗效，降低有可能发生的不良反应。干粉剂配用有关吸入器后，则效果显著，方法简便，易于掌握。

1.糖皮质激素　糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物，在治疗哮喘中的确切作用机制还不完全清楚，其主要的作用有：抑制花生四烯酸的代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；促使小血管收缩，增高其内皮的紧密度，减少血管渗漏；抑制炎症细胞的定向移动；活化并提高呼吸道平滑肌β受体的反应性；阻止细胞因子生成；抑制组胺酸脱羧酶，减少组胺的形成；增加PGE受体的数量；抑制支气管腺体中酸性粘多糖的合成；减少血浆素原激活剂的释放及弹性蛋白酶和胶原酶的分泌等。糖皮质激素可以全身给药或经气道给药，在急性严重哮喘发作早期，口服糖皮质激素可防止哮喘发作的加重；在哮喘持续状态时则需用大剂量的糖皮质激素作短期全身给药。长期小剂量或短期大剂量吸入糖皮质激素对哮喘的长期治疗安全而有效，长期吸入大剂量的糖皮质激素对治疗慢性严重哮喘是有用的，可减少长期口服的糖皮质激素用量，并且明显地减少全身副作用。有研究提示，一天吸入大于1mg的二丙酸培氯松（BDP）或相应的激素就有可能发生全身的不良反应。吸入糖皮质激素的局部副作用为：口咽部的念珠菌感染、发音困难和偶尔出现的上呼吸道刺激性咳嗽，但在应用MDI时配用储雾器，或改用干粉剂后则可防止或减轻对上述副作用，吸药后漱口可预防口腔念珠菌感染。现有的MDI和干粉剂所含的糖皮质激素有培氯米松日丙酸脂（二丙酸培氯松）和丁地去炎松（布地缩松），chengren的常用剂量为400～800µg/d。

2.色甘酸钠　是一种治疗哮喘的非激素类吸入型的抗炎药物，其确切的作用机理还不完全了解，已知的作用是以剂量依赖形式可抑制人类部分肥大细胞IgE介导的释放；对肺泡巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞和单核细胞等炎症细胞具有细胞选择性和介质选择性抑制作用；降低呼吸道末梢感受器的兴奋性或抑制迷走神经反射弧的传入支，对IAR和LAR均有预防作用。吸入色甘酸钠后可减少或撤除患者糖皮质激素的用量。为预防哮喘季节性发作，则应在好发季节前作预防性治疗，每次吸入20mg，每日3～4次，停药不要过早，经4～6周治疗后无效者可停用。

3.β₂激动动剂　具有舒张支气管平滑肌，增强粘膜纤毛的清除活动，降低血管通透性，并可调节肥大细胞和嗜碱细胞的介质释放。该类药物治疗IAR效果显著，而对LAR无效。短效的吸入型β₂激动剂是治疗哮喘急性发作和预防性治疗运动诱发哮喘的首选药物。新型的长效吸入型β₂激动剂formoterol和施立稳可抑制抗原诱导的速发和迟发反应及组胺诱导的气道反应性的增高，但检查血和痰则其炎症细胞反应并不降低。长期有规律应用β-激动剂可导致患者β₂受体脱敏、减量调节，会增加哮喘发作次数。因此，现认为不应长期、规律应用β₂激动剂。如果需长期应用者，宜联合应用糖皮质激素、Nedocromil Sodium或异丙托溴铵（溴化异丙托品）等，以预防β₂受体脱敏和减量调节。β₂激动剂的缓释和控释口服剂可明显延长作用维持时间，并能较好地维持有效血药浓度，故常选用于夜间哮喘发作患者。

4.黄嘌呤类药物　氨茶碱解除支气管痉挛的作用已为半个多世纪的临床实践所证实，对其作用机理的认识在不断深入。传统认为茶碱是通过抑制磷酸二酯PDE），减少C-AMP的水解而起作用。但现已证明，试管内抑制PDE所需茶碱浓度远远高于有效的血浆茶碱浓度，故难以完全按此机理解释。研究表明，茶碱能稳定和抑制肥大细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，能拮抗腺苷引起的支气管痉挛，能刺激肾上腺髓质和肾上腺以外的嗜铬细胞释放儿茶酚胺，能增加健康或疲劳的膈肌对低频刺激的收缩力。而且有越来越多的证据表明茶碱不仅有扩张支气管作用，还具有抗炎和免疫调节作用。现发现血浆茶碱浓度尚未达到扩张支气管所需要的水平时就可以出现显著的抗哮喘作用，因此推荐治疗哮喘的血浆茶碱浓度设置在5～10mg/L，而不10～20mg/L，由此可明显减少其副作用。有作者提出临床上治疗哮喘在早期阶段就应口服茶碱，同时吸入低剂量的糖皮质激素，以此作为一个基本用药方案。目前国内已有茶碱缓释或控制制剂，每日口服1～2次，可使血浆茶碱浓度稳定在5～10mg/L。

5.抗胆碱药物　吸入型抗胆碱药物（异丙托溴铵，ipratropium bromide）可阻断节后神经元传出的迷走神经通路，降低气道内的迷走神经张力而扩张支气管，也可阻断吸入性刺激物所引起的反射性支气管收缩。该药吸入治疗虽起效较慢，但作用较持久，长期给药尚未发现耐药性，如与吸入型β₂激动剂合用，则可提高其临床效果。常用量为每次吸入20～80µg，每日3～4次。

（四）哮喘的分级治疗（见表3）。

表3　哮喘的长期管理方案：哮喘的阶梯式治疗方案

结果：控制哮喘
·最少（理想的是没有）慢性症状、包括夜间症状
·最少的（不常有的）发作
·无急症情况
·最低限制地按需作用β₂激动剂
·日常活动包括运动不受限PEF的昼夜异率＜20%
·（基本）正常的PEF值
·最小（或没有）药物的副作用 结果：最好可能的结果
·最少的症状
·极少按需使用β₂激动剂
·活动受限最少
·PEF的昼夜变异最小
·最佳的PEF值
·药物的副作用最少

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治疗＋
·按需吸入短效β₂激动剂不超过3次/周
·运动前或接触抗原后吸入短效β₂激动剂或色甘酸钠 治疗+
·每天吸入抗炎药物
△开始时可吸入皮质激素200～500µg或色甘酸钠或medocromil(儿童开始试用色甘酸钠)△如需要可加大吸入激素量至400～750µg（或者，尤其对夜间症状者，可进入三级治疗，并附加长效支气管舒张剂）
·按需吸入短效β₂激动剂，每日不超过3～4次/d 治疗+
·吸入皮质激素800～1000µg/d(＞1000µg应在专家的监督下应用）和
·缓释茶碱，口服β₂激动剂或吸入长效β₂激动剂，对有夜间症状者，也可考虑吸入抗胆碱类药物和
·按需吸入短效β₂激动剂，不超过3～4次/d 治疗+
·吸入皮质激素800～1000µg/d(＞1000µg应在专家的监督下应用）
·缓释茶碱和（或）口服β₂激动剂，或吸入长效β₂激动剂，尤其对有夜间症状者加或不加：
·吸入短效β₂激动剂1次/日，也可考虑吸入抗胆碱类药和
·口服激素（隔日或每日一次服）和
·按需吸入短效β₂激动剂，不超过3～4次/d 降级
·在任何一级达到控制目的并能维持时，可慎重考虑降级治疗，并确定能维持哮喘控制的最低限度的药物治疗。
·告诉患者病情加剧时的症状及相应的控制措施 治疗前临床表现^*
·间歇，短暂症状＜2次/周
·夜间哮喘症状＜2次/月
·发作间期无症状
·PEF或FEV₁＞80%预计值，变异率＜20% 治疗前临床表现^*
·发作＞2次/周
·发作影响活动或睡眠
·夜间哮喘症状＞2次月
·几乎每天都有需用短效β₂激动剂的慢性症状
·PEF或FEV₁占预计值的60%～80%，变异率在20%～30%之间 治疗前的临床症状^*
·经常发作
·症状持续
·经常夜间发作
·体力活动受限
·PEF或FEV₁ ＜60%预计值，，变异率＞30% 1级：轻度 2级：中度 3级：中度-重度 4级：重度  

（五）哮喘持续状态的处理　哮喘持续状态是指哮喘急性严重发作时，应用一般平喘药物包括静脉滴注氨茶碱而仍不能缓解在24小时以上者。

1.补液　根据失水及心脏情况，静脉给等渗液体，用量2000～3000ml/d，以纠正失水，使痰液稀释。

2.糖皮质激素　是控制和缓解哮喘严重发作重要治疗措施。常用甲基强的松龙每次40～120mg静脉注射，在6～8h后可重复注射。

3.沙丁胺醇（舒喘灵）雾化吸入、静脉或肌肉注射

⑴雾化吸入：浓度为0.5%（W/V，5mg/ml）的沙丁胺醇溶液1ml，用适量生理盐水稀释后雾化吸入。以后可根据病情在2～6h后重复用药。

⑵皮下或肌肉注射沙丁胺醇：500µg/次（每次8µg/kg体重），4～6h可重复注射。

⑶静脉注射沙丁胺醇250µg/次94µg/kg体重·次），注射速度宜慢（约10min左右），必要时重复用药。

4.异丙托溴铵溶液雾化吸入

5.氨茶碱静脉滴注和静脉注射　测定或估计患者血浆茶碱浓度，若患者的血浆茶碱浓度＜5mg/L，则可给予负量氨茶碱（5mg/kg体重）用5%葡萄糖溶液20～40ml稀释后缓慢静脉注射，需15min以上注射完；如果血浆茶碱浓度已达10～15mg/L，则按0.7mg/kg·h的维持量氨茶碱静脉滴注，并注意血浆茶碱浓度的监测，及时调整药物用量。

6.氧疗　一般吸入氧浓度为25%～40%，并应注意湿化。如果患者低氧血症明显，又PaCO₂＜4.66kPa(35mmHg)，则可面罩给氧。当吸入氧浓度＞50%时，则应严格控制吸入氧浓度和高浓度氧疗的时间，使PaO₂＞6.65kPa(50mmHg)，注意预防氧中毒。

7.纠正酸中毒　因缺氧、补液量不足等，可并发代谢性酸中毒，常用5%碳酸氢钠静脉滴注，其用量为：

所需5%碳酸氢钠毫升数=[正常BE（mmol/L）-测得BE（mmol/L）]×体重（kg)×0.4

式中正常BE一般以-3mmol/L计。

8.注意电解质平衡　如果应用沙丁胺醇，部分患者可能出现低血钾，注意适量补足。

9.纠正二氧化碳潴留　当出现二氧化碳潴留，则病情危重，提示已有呼吸肌疲劳。并应注意有无肺不张、气胸、纵隔气肿等并发症。如果并发气胸