原发性肝癌(2)

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1.肝内转移  肝内血行转移发生最早，也最常见，可侵犯门静脉并形成瘤栓。瘤栓脱落在肝内可引起多发性转移病灶，门静脉主干瘤栓阻塞可引起门静脉高压和顽固性腹水。

2.肝外转移  中尸检病例的50%。

⑴血行转移：以肺转移率最高，在207例中占43.5%。肝静脉发生瘤栓后，后向上延伸到下腔静脉，甚至达右心腔，或较小的瘤栓落入肺动脉引起肺小动脉栓塞而形成转移灶。血行转移还可累及肾上腺、骨、肾、脑等器官。

⑵淋巴转移：局部转移到肝门淋巴结最常见（占12.6%），也可转移到主动脉旁、锁骨上、胰、脾等处淋巴结。

⑶种植转移：偶尔发生，如种植于腹膜可正确性因自发性腹水，女性尚可有卵巢转移癌。

【流行病学】

原发性肝癌的发病率以东南亚及非洲撒哈拉沙漠以南地区为高，而欧美、苏联、大洋洲等地较低。国内沿海高于内地，东南和东北高于西北、华北和西南；沿海江苏省江湖注射器或岛屿又高于沿海其他地区。广泛扶缓、江苏启东、福建等高发区，肝癌年死亡率可高达40/10万以上。男妇性别之比在肝癌高发区中约3～4∶1，低发区则为1～2∶1。高发区发病以40～49岁年龄组最高，低发多见于老年。

【临床表现】

起病常隐匿，多在肝病随访中或体检普查中应用AFP及B型超检查偶然发现肝癌，此时病人既无症状，体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征，此期称之为亚临床肝癌。一旦出现症状而来就诊者其病程大多已进入中晚期。不同阶段的肝癌，其临床表现有明显差异。

（一）肝癌的症状  肝痛、乏力、纳差、消瘦是最具特征性的临床症状。

1.肝区疼痛：最常见，间歇持续性，钝痛或胀痛，由癌迅速生长使肝包膜绷紧所致。肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放射至右肩或右背。向右后生长的肿瘤可致右腰疼痛。突然发一在剧烈腹痛和腹膜刺激征提示癌结节包膜下出血或向腹腔破溃。

2.消化道症状：胃纳减退、消化不良、恶心、呕吐和腹泻等，因缺乏性特异性而易被忽视。

3.乏力、消瘦、全身衰弱。晚期少数病人可呈恶病质状。

4.发热：一般为低热，偶达39℃以上，呈持续或午后低热或驰张型高热。发热与癌肿坏死产物吸收有关。癌肿压迫或侵犯胆管可并发胆道感染。

5.转移灶症状：肿瘤转移之处有相应症状，有时成为发现肝癌的初现症状。如转移至肺可引起咳嗽咯血，胸膜转移可引起胸痛和血性胸水。癌栓栓塞肺动脉或发枝可引起肺梗塞，可突然发生严重呼吸困难和胸痛。癌栓阻塞下腔静脉，可出现下肢严重水肿，甚至血压下降；阻塞肝静脉可出现Budd-Chiari综合征，亦可出现下肢水肿。转移至骨可引起局部疼痛，或病理性骨折。转移到脊柱或压迫脊髓神经可引起局部疼痛和截瘫等。颅内转移可出现相应的定位症状和体征，颅内高压亦可导致脑疝而突然死亡。

6.其他全身症状：癌肿本身代谢异常或癌组织地机体发生各种影响引起的内分泌或代谢方面的症候群称之为伴癌综合症，有时可先于肝癌本身的症状。常见的有：

⑴自发性低血糖症：10～30%患者可出现，系因肝细胞能异位分泌胰岛素或胰岛素样物质；或肿瘤抑制胰岛素酶或分泌一种胰岛β细胞刺激因子或糖原储存过多；亦可因肝癌组织过多消耗葡萄糖所致。此症严重者可致昏迷、休克导致死亡，正确判断和及时对症处理可挽救病人避免死亡。

⑵红细胞增多症：2～10%患者可发生，可能系循环中红细胞生成素增加引起。

⑶其他罕见的尚有高脂血症：高钙血症、类癌综合征、性早期和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等，可能与肝癌组织的异常蛋白合成、异位内分泌及卟啉代谢紊乱有关关。

（二）肝癌的体征

1.肝肿大  进行性肝肿大为最常见的特征性体征之一。肝质地坚硬，表面及边缘不规则，常呈结节状，少数肿瘤深埋于肝实质内者则肝表面光滑，伴或不伴明显压痛。肝右叶膈面癌肿可使右侧膈肌明显抬高。

2.脾肿大  多见于合并肝硬化与门静脉高压病例。门静脉或脾静脉内癌栓或肝癌压迫门静脉或脾静脉也能引起充血性脾肿大。

3.腹水  草黄色或血性，多因合并肝硬化、门静脉高压、门静脉或肝静脉癌栓所致。向肝表面浸润的癌肿局部破溃糜烂或肝脏凝血机能障碍可致血性腹水。

4.黄疸  当癌肿广泛浸润可引起肝细胞性黄疸；当侵犯肝内胆管或肝门淋巴结肿大压迫胆道时，可出现阻塞黄疸。有时肿瘤坏死组织和血块脱落入胆道引起胆道阻塞可出现梗阻黄疸。

5.肝区血管杂音  由于肿瘤压迫肝内大血管或肿瘤本身血管丰富所产生。

6.肝区磨擦音  于肝区表面偶可闻及，提示肝我膜为肿瘤所侵犯。

7.转移灶相应体征  可有锁骨上淋巴结肿大，胸膜淋巴可出现胸腔积液或血胸。骨转移可见骨骼表面向外突出，有时可出现病理性骨折。脊髓转移压迫脊髓神经可表现截瘫，颅内转移可出现偏瘫等神经病理性体征。

(三)肝癌发展迅速，一旦出现明确临床症状后若无有效处理，平均生存时间为半年。从外科临床需要出发可将临床表现归纳为下列类型。 

1.早期肝癌 早期或亚临床肝癌，肿瘤体积小，常在隐蔽部位，病人常无症状，只是查体时偶然发现。病人可有一些非特异性表现，上腹不适、饱胀等。

2.典型的临床型肝癌 病人有肝炎病史，HBsAg(＋)，就诊前上腹、肝区胀痛加重，尤以饭后为甚，伴有食欲减退、消瘦、精神不振；检查发现肝脏呈不对称性肿大，质硬而不规则，增大迅速。晚期病人常有明显的肝硬化、门静脉高压症、腹水、黄疸、恶液质。

3.急腹症型 肝癌内部出血或癌结节表面破裂，可引起急性腹痛或腹腔内出血。常见肝右叶顶部肝癌破裂引起右下胸、右肩背部疼痛、转动体位、呼吸时疼痛加重；穿破至腹腔者可发生失血性休克。

4.寒热型 肝癌的中央坏死可以引起发热，晚期病人可有不规则的中度发热。

5.黄疸型 除晚期肝癌病人的黄疸、腹水、肝功能衰竭的终末表现外，有的病人一般情况较好，肝癌的体积并不大，有时CT未能找到肯定的占位性病变，但可出现间歇性上腹疼和阻塞性黄疸，有时亦可能为无疼性的持续性阻塞性黄疸，黄疸原因是由于胆管旁的肝癌组织穿破至胆管内形成癌栓向下生长时阻塞对侧肝管开口或胆总管所致。癌栓常伴有出血，引起胆绞痛。

6.化道出血型 消化道出血常是晚期肝癌致死的原因。肝癌多数是发生在肝硬变的基础上；肝硬变、门静脉高压、食管静脉曲张破裂可致上消化道出血。但肝癌本身引起的消化道出血可通过下面几方面：①门静脉癌栓阻塞引起急性的门静脉压升高及消化道出血。②肿瘤直接溃破至胃内出血，偶见于肝左叶的巨块型肝癌。③通过胆道出血，肿瘤内出血并破溃至肝内胆管或肝癌穿透至胆管内生长形成癌栓及出血。

肝癌的自然病程

据国内一组经病理证实而未经手术切除的亚临床肝癌的观察，以出现低浓度AFP至亚临床肝癌（早期）诊断确立；自亚临床期亚出现临床症状（中期）；自有临床症状至黄疸、腹水或远处转移或恶液质（晚期）；自晚期至死亡，其中间隔时间分别为10、8、4和2个至少为24个月。过去认为肝癌病程短，仅3～6个月，实际上这仅反映了相当于晚期的肝癌病程。

临床分明

（一）根据全国肝癌研究协作会议拟订的分期标准：

Ⅰ期：  无明显症状和体征，又称亚临床期。

Ⅱ期：  出现临床症状或体征但无Ⅲ期表面者。

Ⅲ期：  有明显恶液质、黄疸、腹水、或远处转移之一者。

Ⅰ期肝癌为亚临床期，其中经手术证实肿瘤为单个结节，直径小于5cm者称之为小肝癌；故多数小肝癌为亚临床肝癌或Ⅰ期肝癌。但下列情况例外，即肝癌虽小但近肝脏边缘或带蒂下垂易被扪及者；早期出现远处转移者；或癌结节虽小但长在肝脏表面易破裂出血、急腹症者。反之，肿瘤长在非要害部位，即使肿瘤结节直径大于5cm亦可不出现症状体征，故亚临床癌亦包括一部分大于5cm直径的肿瘤。

（二）肝肿瘤TNM分期标准 近年来我国已将国际抗癌联盟规定的TNM分期标准用于肝肿瘤的分期，其表述如下。

日本肝癌研究支根据TNM分期拟定了一个Ⅰ～ⅣB的分期方法，其法如下：

Ⅰ期  T₁  No  Mo

Ⅱ期  T₂  No  Mo

Ⅲ期  T₁  No  Mo

      T₂  N₁  Mo

      T₃  N₁或N₁  Mo

Ⅳ期  T₄  No或N1  Mo

Ⅳ期  T_１～T₄　 No或N₁  M₁

T-原发肿瘤  N-淋巴结  M-转移

T₁  孤立的肿瘤，最大直径在2cm或以下，无血管浸润。

T₂   T₁中三项条件之一不符合者。

T₃   T₁三项中有二项不符合者。

T₂，T₃二者中包括多发肿瘤但局限于一叶者。（为便于发期，划分肝两叶之平面设于胆囊床与腔静脉之间）。

T₄   多发肿瘤分布超过一叶，或肿瘤累及门静脉或肝静脉的主要分支。

  N-局部淋巴结  No  无局部淋巴结转移。

                N₁   局部淋巴结转移

  M-远处转移  Mo  无远处转移。

              M₁  远处转移。

【并发症】

并发症可由肝癌本身或并存的肝硬化引起，常见于病程晚期，故常是致死的原因。

（一）肝性脑病  常为终末期的并发症，占死亡原因的34.9%。

（二）消化道出血  占死亡原因的15.1%。合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓者可因门静脉高压而引起食管或胃底静脉曲张破裂出血。也可因胃肠粘膜糜烂、凝血机制障碍等而出血。

（三）肝癌结节破裂出血  发生率约9～14%。肝癌组织坏死、液化可致自发破裂或因外力而破裂。如限于包膜下可有争骤疼痛，肝迅速增大；若破入腹腔引起急腹痛，腹膜刺激征，严重者可致血性休克或死亡。轻者经数天出血停止，疼痛渐减轻。

（四）血性胸腹水  膈面肝癌可直接浸润或经血流或淋巴转移引起血性胸水，常见于右侧。

（五）继发感染  因癌肿长期的消耗，抵抗力减弱，尤其在放射和化学治疗后血白细胞下降者，易并发各种感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染等。

【辅助检查】

1.血清学

⑴AFP：AFP是当前诊断肝细胞癌最特异的标志物。AFP是胎儿时期肝脏合成的一种胚胎蛋白，当chengren肝细胞恶变后又可重新获得这一功能。由于孕妇、新生儿及睾丸或卵巢的生殖腺胚胎癌亦可出现，入AFP对肝细胞肝癌仅有相对特异的诊断价值。因检测方法灵敏度的提高，在一部份肝炎、肝硬化及少数消化道癌如胃癌、结肠癌、胰腺癌等转移性肝癌亦可测得低浓度AFP。故AFP检测结果，必须联系临床才有诊断意义。

目前多采用放射免疫法（RIA）或AFP单克隆抗体酶免疫（EIA）快速测定法检测血清AFP含量，正常人血清中可没理微量，小于20μg/L水平。肝细胞癌增高者占70～90%。通常AFP浓度与肿瘤大小有相关，但个体差异较大，一般认为病理分化接近正常肝细胞或分化程度极低者AFP常较低或测不出。国外公认标准往往偏高，易于漏诊。我国重视中等和低浓度AFP增高的动态观察。临床实践中对AFP低浓度者常须结合影像诊断技术进行随访，有助于及早确立诊断。肝癌常发生在慢性活性肝病基础上故须加以鉴别。慢性肝炎，肝炎后硬化有19.9%～44.6%患者AFP增高，浓度多在25～200μg/L之间，良性肝病活动常先有丙转氨酶明显升高，AFP呈相随或同步关系，先高后低，一般在1～2月内随病情好转，转氨酶下降，AFP随之下降呈“一过性”。有时良好肝病活动AFP亦可呈反复波动、持续低浓度等动态变化，但必须警惕肝病活动的同时可能有早期癌存在。

⑵其他肝癌标志物的检测：近年来现血清AFP阴性的原发性肝癌有增多趋势，因此，开发更新、更特异、更敏感的标志物已成为紧迫的课题，寻找癌胚特性的同工酶及异质体；寻找特异亚组成成份为当前肝癌血清标志物研究的方向。近年来国内外报道对肝癌诊断具有较高价值的有：

①r-GT同工酶（GGTⅡ）：应用聚丙烯酰胺梯度电泳分离法可显示同工酶12条带。Ⅰ´、Ⅱ、Ⅱ´带是原发性肝癌的特异条带，阳性率为79.7%，AFP阴性者此酶阳性率为72.7%。

②甲胎蛋白异质体（Fuc AFP）：目前以扁豆凝集素（LCA）亲和交叉免疫自显影法测定AFP异质体诊断价值为高。有二种异质体即LCA非结合型（AFP-N-L）和结合型（AFP-R-L）。肝癌含AFP-N-L平均49.13±27.20%（0～100%），＜75%为肝癌诊断标准，阳性率86.0%，随病情恶化而降低。非癌肝病AFP-N-L为93.30±7.66%，假阳性率为1.6%。

③异常凝血酶原：肝脏合成凝血酶原无活性前体，经维生素K，r羧化为活性形式。肝癌时，肝癌细胞的微粒体内维生素K依赖性羧化体系功能障碍，羟化酶活力下降，导致谷氨酸羧化不全，从而形成异常凝血酶原。最近人们发现肝癌细胞自由具有合成和释放异常凝血酶原的功能。国内用放射免疫自显影法测定异常凝血酶原≥250μg/L，为标准，肝癌阳性率为69.4%，AFP低浓度和AFP阴性肝癌的阳性率分别为68.3%和65.5%，小肝癌符合率为62.2%，多数资料表明异常凝血酶原对原发性肝癌有较高的特异性性，各种非癌肝病、继发性肝癌及良性肝肿瘤的假阳性极低，可能成为有价值的肝癌标志物。

④血清岩藻糖苷酶（AFu）：AFu属溶酶体酸性水解酶类，主要生理功能是参与岩糖基的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代谢。AFu超过110Kat/L应考虑原发性肝癌，国内报道AFu诊断原发性肝癌的阳性率为81.2%，对AFP阴性肝癌和小肝癌阳性率分别为76.1%和70.8%，继发性肝癌、良性肝占位病变均阴性，但肝硬化、慢性肝炎的假阳性较高。

⑤M₂型丙酮酸激酶（M₂-PyK）：丙酮酸激酶（PyK）是糖酵解中的关键酶，有L，R，M₁M₂（k）型4种同工酶，胎肝及肝癌组织中主要是M₂（K）可视为一种癌胚蛋白，ELIS夹心法可测到Pg级微量灵敏度高的癌标志。正常值为575.8±259.5ng/L肝癌者较正常高5倍，在小肝癌阶段即明显增高，分化愈差M₂-PyK值得高愈明显。阳性率5.2%，消化道肿瘤亦可升高，而肝炎、良性肝肿瘤不高。

⑥同工铁蛋白（AIF）：同工铁蛋白在肝癌时由于肝癌细胞合成增多，释放速度加快故对肝癌诊断有一定意义。正常人为16～210μg/L300μg/L为诊断界值，肝癌患者72.1%超过此值，假阳性为10.3%，AFP阴性或低浓度AFP肝癌阳性率66.6%，＜5cm的小肝癌阳性率62.5%。

⑦α-抗胰蛋白酶（AAT）：人肝癌细胞具有合成分泌AAT的功能，当肿瘤合并细胞坏死和炎症时升高，用免疫过氧化酶技术显示肝癌时高于4000ng/L者占74.9%，良性肝病为3～10.9%，AFP阴性肝癌阳性率22.7%。

⑧醛缩酶同工酶A（ALD-A）：肝癌时ALD-A出现并增高＞800ng/ml时有助诊断，AFP阴性肝癌阳性率为73.6%。

综述上述肝癌标志物对原发性肝癌尤其是AFP阴性病例的诊断有辅助意义，但仍不能取代AFP在肝癌诊断中的地位。根据实践经验联合检测优于单检测，血清AFP检测联合1～2茂肝癌标志物即可明显提高原发性肝癌的阳性检出率。临床分析中尚应结合病史、影像诊断学或组织学资料综合判断，才能得出准确结论。

2.肝癌影像诊断学检查：

⑴实时