急性肾小管坏死(2)

个别重危ATN患者接受血液透析治疗后，少尿期和急性肾功能损害可维持3个月或更长，故应耐心积极治疗，等待肾功能恢复。

（二）多尿期治疗　多尿期开始，威胁生命的并发症依然存在。治疗重点仍为维持水、电解质和酸碱平衡，控制氮质血症，治疗原发病和防止各种并发症。部分急性肾小管坏死病例多尿期持续较长，每日尿量多在4L以上，补充液体量应逐渐减少（比出量少500～1000ml），并尽可能经胃肠道补充，以缩短多尿期。对不能起床的病人，尤应防治肺部感染和尿路感染。

多尿期开始即使尿量超过2500ml/日，血尿素氮仍可继续上升。故已施行透析治疗者，此时仍应继续透析，使尿素氮不超过17.9mmol/L(50mg/dl），血肌酐渐降至354µmol/L(4mg/dl）以下并稳定在此水平。临床一般情况明显改善者可试暂停透析观察，病情稳定后停止透析。

（三）恢复期治疗　一般无需特殊处理，定期随访肾功能，避免使用对肾脏有损害的药物。

【病因学】

急性肾小管坏死的主要病因传统上分为急性肾缺血和急性肾毒性损害等两大类。但血管内溶血和某些感染引起者亦不少见。有时肾缺血和肾毒性因素可同时存在。

（一）急性肾缺血　急性肾缺血是ATN最常见的类型，它部分是由于前述肾前性因素持续作用和发展，造成较长时间肾缺血、缺氧而引起ATN。胸、腹部大手术中或手术后大量出血或输血，各种原因休克与休克纠正后，体外循环心脏复跳，同种肾移植恢复肾血液循环和心脏复苏等都属于肾缺血再灌注的病况，故一般说来缺血型急肾衰较其他类型ATN为严重，肾功能恢复所需时间也较长。

（二）急性肾毒性损害　肾毒性损害主要为外源性肾毒性，如药物、重金属和化学毒物及生物毒等。

1.药物肾毒性损害　目前发病率有升高趋势，分别占总急肾衰发病率的11%和内科病因急肾衰的17.1%。引起ATN的常见药物为氨基糖甙类抗菌素如庆大霉素、卡那和丁胺卡那霉素、多粘菌素B、妥布霉素，磺胺类药物，二性霉素，环孢菌素A和顺帕等。

2.毒物肾毒性损害

⑴重金属类肾毒物：如汞、镉、砷、铀、铬、锂、铋、铅和铂等；

⑵工业毒物：如氰化物、四氯化碳、甲醇、甲苯、乙烯二醇和氯仿等；

⑶杀菌消毒剂：如甲酚、间苯二酚、甲醛等；

⑷杀虫剂及除草剂：如有机磷、百草等，这类毒物中毒应注意早期采取清除体内毒物的措施。

3.生物毒素　有青鱼胆、蛇咬伤、毒蕈、蜂毒等。这类毒素中毒常易引起多脏器衰竭，常同时损害肺、肾、肝及心功能等，在急救时应注意维持各主要脏器功能。

4.造影剂肾损伤　原有肾功能损害、糖尿病、老年患者、血容量不足、高尿酸血症和多发性骨髓瘤等情况存在时易发生急性肾功能损伤。

（三）传染性疾病　如流行性出血热、钩端螺旋体病等引起ATN。其中以出血热最为常见，占急肾衰总发病率的18.6%和内科病因的29%。出血热的病理基础是全身小血管出血性损害，重型者死亡率甚高，应强调早期诊断及早期施行透析治疗。

（四）急性溶血及血管内溶血　不相配合的异型输血，各种体外循环造成的红细胞破坏，免疫性疾病引起溶血贫血危象、各种原因血红蛋白尿、疟疾流行区的黑尿热、恶性疟疾及抗疟药物如伯氨喹啉及奎宁等引起的溶血。挤压、创伤和非创伤横纹肌裂解引起大量肌红蛋白沉积肾小管，造成与溶血相似的肾脏损害。

【发病机理】

急性肾小管坏死的发病机理是多环节的。肾血流动力学改变和急性肾小管损害等为主要因素。兹将各种学说要点分述如下：

（一）肾血流动力学改变　肾血流动力学改变在ATN早期已起主导作用，且常常是始动因素。在出血性休克或严重血容量不足时，由于神经和体液的调节，全身血液重新分配，肾动脉收缩，肾血流量可明显减少，肾灌注压力降低和肾小球入球小动脉明显收缩，造成肾皮质缺血和ATN的发生。有时在大出血引起急性缺血性ATN的早期，虽经迅速补充血容量，肾血流量恢复，但肾小球滤过率，GFR仍不恢复，说明在ATN早期，就存在肾内血流动力学改变和肾血流分布异常。这些肾血流动力学异常的病理生理基础考虑与下列各因素有关。

1.肾神经的作用　肾交感神经纤维广泛分布于肾血管及肾小球旁体。肾上腺素能活性增强引起肾血管收缩，导致肾血流量与GFR降低。在缺血型ATN时刺激肾神经后所引起肾血管收缩程度远超过对正常动物的刺激，说明ATN时血管对肾神经刺激的敏感性增加，但此种增强反应可被钙通道阻断剂所抑制，提示肾神经刺激所出现的肾血管收缩是与肾血管平滑肌钙活性改变有关。但临床上观察到在无神经支配的肾脏，如同种异体肾移植恢复肾血供后发生缺血型ATN的发生率可高达30%，又不支持肾神经在ATN的发生中的主导作用。

2.肾组织内肾素-血管紧张素的作用　肾组织内有完整的肾素-血管紧张素系统。缺血性ATN时，肾血循环径路改变多认为与肾组织内肾素-血管紧张素系统的激活，导致入球小动脉强烈收缩有关。但抑制肾素活性和拮抗血管紧张素Ⅱ仍可发生ATN，说明肾素-血管紧张素系统并非是ATN决定性因素。

3.肾内前列腺素的作用　肾内前列腺素特别是前列腺环素PGI₂在肾皮质合成，有显著扩张血管作用，它可增加肾血流量和GFR，并有利钠和对抗抗利尿激素对集合管对水的重吸收作用，起到利尿的作用。已证实在ATN时血中及肾组织内PGI₂明显减少；现已证明肾内PGI₂有防止缺血性ATN的发生，前列腺素拮抗剂消炎痛则可加速缺血性肾损害。此外在肾缺血时，肾皮质合成血栓素增加，亦促使肾血管收缩。但目前尚无证据说明前列腺素在ATN中起到主导作用。

4.内皮细胞源性收缩及舒张因子在ATN中的作用　多年来不少学者强调血管内皮源性收缩因子病理性分泌增多以及血管内皮源性舒张因子如氧化氮（NO）释放障碍对ATN血流动力学改变起重要作用。他们发现ATN早期肾血流量减少，不是由于肾素-血管紧张素的作用所致，而是肾缺血、缺氧时，血管内皮细胞释放较多内皮素（实验中发现低浓度内皮素可使肾血管强烈并持续收缩，肾小血管阻力增加，导致GFR下降或停止。肾小球毛细血管和系膜细胞、真小血管有高密集的内皮素受体。实验性肾血管内持续注射内皮素也可引起肾血管明显收缩），后者引起肾入球和出球小动脉收缩阻力升高，且以入球小动脉阻力增加更为明显，故肾血流和GFR平行下降。但有时患者血清内皮素浓度增加十多倍，临床上不发生ATN。正常血管内皮尚能释放舒张因子，协同调节血流量以维持血循环，对肾脏则有增加血流量、降低入球与出球小动脉阻力的作用。ATN早期血管内皮舒张因子的释放即有障碍，缺血再灌注后氧自由基增多亦影响舒张因子的释放。在此情况下对肾血流动力学改变可能较为突出。目前认为内皮细胞收缩与舒张因子调节失衡可能对某些类型ATN的发生和发展起重要作用。

5.肾髓质瘀血　在缺血型ATN模型中尚观察到肾髓质外区和皮质内区受损最为明显，且肾髓质瘀血程度与ATN损害程度明显相关。髓质瘀血缺氧首先影响袢升支粗段肾小管细胞血供，由于袢升支粗段是一高耗能区，对缺氧异常敏感，缺氧的小管细胞对主动重吸收氯化钠能力降低。袢升支粗段损伤可使T-H糖蛋白易在粗段中沉积，引起远端小管腔阻塞及管腔液外溢。故认为缺血性ATN时髓质瘀血也是重要发病因素。

（二）肾缺血-丙灌注细胞损伤机理　肾组织在急性缺血、缺氧后恢复血供，如休克纠正后、大出血输血后、体外循环或心脏复苏恢复后、移植肾血循环恢复后，产生大量氧自由基。缺氧时能量分解多于合成，三磷酸腺苷分解产物次黄嘌呤聚集，在黄嘌呤氧化酶作用下产生大量黄嘌呤，继而氧自由基产生增多。肾组织细胞膜富含脂类物质，如多价不饱和脂肪酸，后者与自由基有高度亲和作用，产生多种脂质过氧化物。后者可使细胞膜上多价不饱和脂肪酸与蛋白质比例失调，致使细胞膜上多价不饱和脂肪酸与蛋白质比例失调，致使细胞膜液体流动性和通透性发生改变，从而使功能障碍，各种酶活性降低，毛细血管通透性明显增加，渗出增多导致细胞和间质水肿等。自由基等损伤细胞膜又使大量细胞外钙离子进入细胞内，使细胞内钙离子增多，细胞死亡。此外，肾缺血时皮质线粒体功能明显降低，也使三磷酸腺苷合成减少，使细胞膜上依赖三磷酸腺苷能量的离子转运功能降低，细胞内钙离子聚积，后者又刺激线粒体对钙离子的摄取增加，线粒体内钙含量过高而导致细胞死亡。用钙离子拮抗剂可预防细胞内钙浓度增加，从而预防ATN的发生。

（三）急性肾小管损害学说　严重挤压伤和急性毒物中毒，如氯化汞、砷等引起的ATN病理变化中以肾小管细胞脱落、坏死等急性损害及肾间质水肿等为主要改变，而肾小球和肾血管改变相对较轻或缺如，说明ATN主要发病机理是由于肾小管原发性损害引起GFR降低或停止。1975年Thurar等认为ATN时GFR下降是由于肾小管急性损害引起小管-小球反馈机理所致。近几年不少学者又提出肾小管上皮细胞粘附因子和多肽生长因子在ATN发生、发展和肾小管修复中的重要作用。

1.肾小管阻塞学说　毒素等可直接损害肾小管上皮细胞，其病变均匀分布，以近端小管为主。坏死的肾小管上皮细胞及脱落上皮细胞和微绒毛碎屑、细胞管型或血红蛋白、肌红蛋白等阻塞肾小管，导致阻塞部近端小管腔内压升高，继使肾小球囊内压力升高，当后者压力与胶体渗透压之和接近或等于肾小球毛细管内压时，遂引起肾小球滤过停止。实验证明肾缺血或肾毒性引起亚致死性肾小管损伤中，主要表现为近端小管刷状缘脱落、细胞肿胀和空泡变性等。肾小管上皮细胞（TEC）从基膜上脱落，使肾小管基膜上出现缺损/剥脱区。但脱落的TEC多数形态完整并有存活能力。同样有兔缺血性和中毒性肾损害模型中，尿液中TEC数也明显增多。说明ATN时TEC会发生脱落，且有相当数量的TEC并未死亡。研究表明TEC从基膜上脱落，是由于肾小管细胞粘附力发生改变。已知肾小管上皮细胞粘附分子家族中以整合素对ATN的发生影响最大。整合素能介导细胞与细胞和细胞与基质的粘附，并维持肾小管结构的完整性。在TEC损伤中细胞粘附性的变化表现在：①细胞骨架的改变，尤其是肌动蛋白微丝成份对TEC与细胞、细胞与基质间的粘附具有重要作用，在肾小管上皮损伤时，细胞骨架成份发生改变，导致TEC从基膜上脱落。②整合素的变化，缺血再灌注损伤可引起明显的整合素重分布异常，特别在小管结构未受损伤区域，小管上皮失去整合素的极性分布，提示再灌注可引起细胞粘附性改变，整合素在损伤细胞表面的过度表达可能增高小管腔中细胞与细胞的粘附，促进阻塞小管腔的细胞团块形成。③基质蛋白的变化，1991年Lin和Walker报告实验动物钳夹肾蒂后30～40分钟，免疫荧光半定量分析可见层粘蛋白有一度性降低，缺血性损伤后3～4天皮质和皮髓质交界处层粘蛋白增加，胶粘蛋白（tenasein）和纤维连接蛋白在缺血后1～2天开始增加，第5天达高峰，Ⅳ型胶原染色无变化。这些研究表明缺血性损伤早期有基质成分的明显改变，这些改变会影响TEC的粘附性，可能与TEC的脱落和损伤后的修复有关。总之，对TEC粘附机制以及疾病状态下TEC粘附性改变的研究目前尚处于初级阶段，一旦这些作用过程被阐明，必将对ATN发病机理的研究发生重大影响。对上皮细胞脱落机制的理解有助于从根本上探寻防止脱落和增强修复的方法，维护上皮系统功能的完整性，减轻病理损伤。

2.返漏学说　指肾小管上皮损伤后坏死、脱落，肾小管壁出现缺损和剥脱区，小管管腔可与肾间质直接相通，致使小管腔中原尿液返流扩散到肾间质，引起肾间质水肿，压迫肾单位，加重肾缺血，使GFR更降低。但Donohoe等在实验性ATN中观察到仅在严重肾小管坏死时才遇到肾小管原液有反漏现象。其他实验也证明肾血流量与GFR下降可先于肾小管液回漏，说明后者不是ATN起病始动因素。但ATN时肾间质水肿程度严重是疾病发展一个重要因素。

3.管-球反馈机制　缺血、肾毒性等因素引起急性肾小管损伤，致使该段肾小管重吸收钠、氯等明显减少，管腔内钠、氯浓度增加，经远端小管时致密斑感应使入球小动脉分泌肾素增多，继之血管紧张素Ⅰ、Ⅱ增加，使入球小动脉和肾血管收缩，肾血管阻力增加，GFR明显下降。此外，肾小管血供明显减少，使肾内前列腺环素释放到皮质内减少，肾血流量与GFR更进一步降低。

4.弥散性血管内凝血（DIC）　败血症、严重感染、流行性出血热、休克、产后出血、胰腺炎和烧伤等原因引起ATN，常有弥漫性微血管损害。血小板和纤维蛋白沉积在损伤的肾血管内膜，引起血管阻塞或血流不畅，红细胞流经受损的血管时易发生变形、破碎、溶解，导致微血管内溶血，血小板凝集性增加和血管痉挛收缩尚可能因肾缺血时前列腺环素减少有关。上述各种病因常易激活凝血途径并抑制纤维蛋白溶解，造成微血管血栓形成。一般认为DIC是一种危重情况。它可作为ATN的成因，但也可在ATN病程进展中出现，可造成或加重双侧肾皮质坏死。在无并发症的ATN中罕见DIC发生，因此DIC不能作为ATN的普遍发病机理。

80年代起ATN的发病机理研究取得丰硕进展，但迄今尚难以一个学说来解释ATN全部现象，可能不同病因、不同的肾小管病理损害类型，可能有其共同的始动机制和持续发展因素，且各学说之间是相互联系的和交错发生的。目前对ATN发病机理的各环节的深入认识和了解，对早期防治有积极的指导意义。

【病理改变】

 ATN病理组织学损害部位、性质和程度随病因和疾病严重程度不同而异。肾脏的主要病理改变为肾脏肿大、苍白、重量增加；切面皮质苍白、髓质呈暗红色。光镜检查见肾小管上皮细胞变性、脱落和坏死改变。管腔内充满脱落的小管上皮细胞、管型和渗出物。肾毒性物质引起者，肾小管病变主要分布在近曲小管，如汞、庆大霉素等肾毒性表现部位在近曲小管近端，而氯酸盐引起者在中、后段，砷化物引起可累及整个近曲小管。上皮细胞的变性、坏死多累及细胞本身，分布均匀，肾小管基膜表面完整或缺陷，肾间质水肿等。一般至病程一周左右，坏死的肾小管上皮细胞开始再生，并很快重新覆盖于基膜上，肾小管的形态逐渐恢复正常。肾缺血所致者，小叶间动脉末梢部分最早受累且程度严重，故皮质区小管，特别是小管髓袢升段和远端小管的病变最为明显，上皮细胞呈灶性坏死随缺血程度加重，病变发展波及肾小管各段和集合管，故病变分布甚不均匀。常呈节段性分布，从近曲小管直至集合管均可有散在性分布，小管上皮细胞坏死、脱落和脂肪变性，受损严重部位的小管基膜也可发生断裂、溃破，以致管腔内容物进入间质，引起间质水肿、充血和炎性细胞浸润。此外，尚见皮质血管收缩，髓质血管扩张、瘀血。若病变累及邻近小静脉，可引起血栓形成或间质出血，出现血尿。肾小管上皮细胞基膜损害严重者，细胞往往不能再生，该部位为结缔组织增生所代替，故缺血型损害恢复时间较长。电镜检查可发现肾小管上皮细胞腔面的微绒毛断裂和脱落，TEC的线粒体肿胀、线粒体嵴消失和线粒体膜破裂，初级和次级溶酶体增多，吞噬空胞亦可见有增多现象。TEC严重损害时尚可见到线粒体、高尔基体等细胞器崩解、溶解，甚至完全坏死。血栓性微血管病ATN，肾脏微血管有血小板和纤维蛋白等透明物质沉积，阻塞微血管腔，受损的血管壁常有灶性坏死及炎症，肾小球梋轻度系膜细胞增殖，及缺血性改变，甚至出现肾小球硬化。个别病例可出现双侧广泛性肾皮质的肾小球和肾小管坏死。

【临床表现】

ATN临床表现包括原发疾病、急肾衰引起代谢紊乱和并发症等三方面。

ATN病因不一，起始表现也不同，一般起病多较急骤，全身症状明显。根据临床表现和病程的共同规律，一般分为少尿期、多尿期和恢复期三个阶段。

（一）少尿或无尿期

1.尿量减少　尿量骤减或逐渐减少，每日尿量维持少于400ml者称为少尿，少于50ml者称为无尿。ATN患者罕见完全无尿，持续无尿者预后较差，并应除外肾外梗阻和双侧肾皮质坏死。由于致病原因不同，病情轻重不一，少尿持续时间不一致。一般为1～3周，但少数病例少尿可持续3个月以上。一般认为肾中毒者持续时间短，而缺血性者持续时间较长。若少尿持续8～12周以上应重新考虑ATN的诊断，有可能存在肾皮质坏死、原有肾疾患或肾乳头坏死等。对少尿期延长者应注意体液潴留、充血性心力衰竭、高钾血症、高血压以及各种并发症的发生。

非少尿型ATN，指患者在进行性氮 质血症期内每日尿量维持在500ml以上，甚至1000～2000ml。非少尿型的发生率近年来有增加趋势，高达30%～60%。其原因与人们对这一类型认识的提高，肾毒性抗生素广泛应用和利尿剂如呋塞米、甘露醇等的早期应用等有关。尿量不减少的原因有三种解释：①各肾单位受损程度不一，小部分肾单位的肾血流量和肾小球滤过功能存在，而相应肾小管重吸收功能显著障碍；②所有肾单位的受损程度虽相同，但肾小管重吸收功能障碍在比例上远较肾小球滤过功能降低程度为重；③肾髓质深部形成高渗状态的能力降低，致使髓袢滤液中水分重吸收减少。非少尿型的常见病因为肾毒性药物的长期应用、腹部大手术和心脏直视手术后、以及移植肾缺氧性损害等。一般认为，非少尿型虽较少尿型病情轻，住院日数短，需透析治疗百分比低，上消化道出血等并发症少，但高钾血症发生率与少尿型引起者相近，非少尿型的病死率仍可高达26%。故在治疗上仍不能忽视任何环节。

2.进行性氮质血症　由于肾小球滤过率降低引起少尿或无尿，致使排出氮质和其他代谢废物减少，血浆肌酐和尿素不氮升高，其升高速度与体内蛋白分解状态有关。在无并发症且治疗正确的病例，每日血尿毒氮上升速度较慢，约为3.6～7.1mmol/L(10～20mg/ml)，血浆肌酐浓度上升仅为44.2～88.4µmol/L(0.5～1.0mg/ml)，但在高分解状态时，如伴广泛组织创伤、败血症等，每日尿素氮可升高10.1mmol/L(30mg/ml)或以上，血浆肌酐每日升高176.8µmol/L(2mg/ml)或以上。促进蛋白分解亢进的因素尚有热量供给不足、肌肉坏死、血肿、胃肠道出血、感染发热、应用肾上腺皮质激素等。

3.水、电解质紊乱和酸碱平衡失常

⑴水过多：见于水分控制不严格，摄入量或补液量过多，出水量如呕吐、出汗、伤口渗液量等估计不准确以及液量补充时忽略计算内生水。随少尿期延长，易发生水过多，表现为稀释性低钠血症、软组织水肿、体重增加、高血压、急性心力衰竭和脑水肿等。

⑵高钾血症：正常人摄入钾盐90%从肾脏排泄，ATN少尿期由于尿液排钾减少，若同时体内存在高分解状态，如挤压伤时肌肉坏死、血肿和感染等，热量摄入不足所致体内蛋白分解、释放出钾离子，酸中毒时细胞内钾转移至细胞外，有时可在几小时内发生严重高钾血症。若患者未能被及时诊断，摄入含钾较多的食物或饮料，静脉内滴注大剂量的青霉素钾盐（每100万单位青霉素钾盐含钾1.6mmol）；大出血时输入大量库存血（库存10天血液每升含钾可达22mmol）；亦可引起或加重高钾血症。一般在无并发症内科病因ATN每日血钾上升不到0.5mmol/L。高钾血症有时表现隐匿，可无特征性临床表现，或出现恶心、呕吐、四肢麻木等感觉异常、心率减慢，严重者出现神经系统症状，如恐惧、烦躁、意识淡漠，直到后期出现窦室或房室传导阻滞、窦性静止、室内传导阻滞甚至心室颤动。高钾血症的心电图改变可先于高钾临床表现。故心电图监护高钾血症对心肌的影响甚为重要。一般血钾浓度在6mmol/L时，心电图显示高耸而基底较窄的T波，随血钾增高P波消失，QRS增宽，S-T段不能辨认，最后与T波融合，继之出现严重心律失常，直至心室颤动。高钾对心肌毒笥作用尚受体内钠、钙浓度和酸碱平衡的影响，当同时存在低钠、低钙血症或酸中毒时，高钾血症临床表现较显著，且易诱发各种心律失常。值得提到的是血清钾浓度与心电图表现之间有时可存在不一致现象。高钾血症是少尿期患者常见的死因之一，早期透析可预防其发生。但严重肌肉组织坏死仍可出现持续性高钾血症。

⑶代谢性酸中毒：正常人每日固定酸代谢产物为50～100mmol，其中20%与碳酸氢根离子结合，80%由肾脏排泄。急肾衰时，由于酸性代谢产物排出减少，肾小管泌酸能力和保存碳酸氢钠能力下降等，致使每日血浆碳酸氢根浓度有不同程度下降；在高分解状态时降低更多更快。内源性固定酸大部分来自蛋白分解，少部分来自糖和脂肪氧化。磷酸根和其它有机阴离子均释放和堆积在体液中，导致本病患者阴离子间隙增高，少尿持续病例若代谢性酸中毒未能充分纠正，体内肌肉分解较快。此外，酸中毒尚可降低心室颤动阈值，出现异位心律。高钾血症、严重酸中毒和低钙、低钠血症是急肾衰的严重病况，在已接受透析治疗的病例虽已较少见，但部分病例在透析间期仍需药物纠正代谢性酸中毒。