甲  亢（甲状腺功能亢进症）(2)

gt;20岁者尚可作RAI治疗0         RAI后未愈 ATD或第二次RAI治疗   合并妊娠 首选ATD，手术宜在妊娠第4～6月时进行   合并心脏病等严重并发症 首选ATD或RAI治疗

  对ATD过敏者   

普萘洛尔准备后，<20岁者手术，>20岁者考虑手术或RAI   伴白细胞低下（<3000/mm³） 短期强的松使用下继续使用ATD，无效时改用品种>20岁者，强的松无效时考虑RAI治疗，或心得安和碘剂准备后手术治疗   伴浸润性突眼 首选ATD，>20岁试用RAI

近年来常以患者的下丘脑-垂体-甲状腺轴是否已转为正常和患者血清中的TRAbs是否已阴转来进行估计疾病已否缓解。如TRH兴奋试验、T₃抑制试验转正常、以及血清中TRAbs已降低或消失，T₃、T₄、TSH恢复正常，表示此轴已正常化，则多数可望有持久性缓解。反之，宜继续治疗，以防复发。由于患者有很大的个体差异，所需疗程长短不一、短者仅3～4个月已获满意缓解，有的疗程可长达2～3年而停药后仍有复发，故必要时应根据具体条件，参考下丘脑-垂体-甲状腺轴关系和血清TRAbs来进行判断。

【发病机理】

本病已肯定系一自身免疫疾病，但其发病机理尚未完全阐明，其特征之一是在血清中存在具有能与甲状腺组织起反应或刺激作用的自身抗体，这一抗体能刺激啮齿类动物的甲状腺，提高其功能并引起组织的增生，但它的作用慢而持久。因而最初取名为长效甲状腺刺激吻（LATS），以后由于采用不同测定方法，可有别的名称如人甲状腺刺激激素（HTS）、LATS保护物（LATSP），TSH置换活性物（TDA）、甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）或甲状腺刺激抗体（TSAb），可统称为TSH受体抗体（TSAb），为本病淋巴细胞分泌的IgG，其对应的抗原为TSH受体或邻近甲状腺细胞浆膜面的部分，当TSI与甲状腺细胞结合时，TSH受体被激活，以致甲状腺的功能受到刺激，引起甲亢和甲状腺肿，其作用与TSH作用酷似。现认为自身抗体的产生主要与基础缺陷相关的抑制性T淋巴细胞（Ts）功能降低有关。Ts功能缺陷导致辅助T细胞不适当致敏，并在白介素1和白介素2作用的参与下使B细胞产生抗自身甲状腺抗体。此外，本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应，甲状腺和球后组织均有明显的淋巴细胞浸润，说明还有细胞介导免疫参与。

单独免疫监护缺陷，尚不能解释某些特特异免疫病变，还需联系到基因型瀑布(idiotype cascade)机理。免疫球蛋白分子中重链和轻链的可变区具有抗原决定簇，根据该区中氨基酸的序列决定抗体的特异性。不同特异性的可变具有不同的抗原决定簇或基因型决定簇。例如家兔以单克隆人骨髓瘤蛋白免疫，所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可变区中结构发生特异结合，这些结构称为基因型。将基因型抗独特型(idiotype/antiidiotype)原理扩大应用，可解释Graves病和重症肌无力等疾病时受体抗体的形成。如在重症肌无力，配体（乙酰胆碱）能和细胞表面受体及其相应抗体（抗-乙酰胆碱，即基因型）相结合，因而受体和抗体具有相同的可与配体结合的结构。同理，Farid等以抗人TSH抗体免疫家兔可获得抗-基因型抗体，后者在甲状腺培养细胞中，既能和TSH受体结合，也能刺激cAMP的合成，故其行为犹如Graves病中的LATS或TSAb。

Graves病中的自身抗TSH受体抗体(TRAb)是一组多克隆的抗体，作用在TSH受体的不同结合点。TRAb可分为兴奋型和封闭型。兴奋型中有一类与THS受体结合后，促进甲状腺素合成和释放入血，甲状腺细胞也受刺激增生，称为TSAb，为Graves病中主要的自身抗体，另一类与TSH受体结合后，仅促进甲状腺细胞肿大，但不引起激素的合成和释放，称为甲状腺细胞肿大，但不引起激素的合成和释放，称为甲状腺生长免疫球蛋白（TGI），封闭型自身抗体与TSH受全结合后，阻断和抑制甲状腺功能，称甲状腺功能抑制抗体(TFIAb)和甲状腺生长封闭抗体(TGRAb)。少数Graves病患者虽有明显的高代谢症，但甲状腺肿大甚轻微，可能由于体内兴奋性抗体中，TRAb占优势所致。

自身免疫监护缺陷受遗传基因控制。本病发生有明显的家属聚集现象，在同卵双于儿患甲亢的一致性有50%。本病发生与某些组织相容性复体（MHC）有关，如DR₄抗原或HLA-B₈，B₄₆等。精神因素，如精神创伤，盛怒为为重要的诱发因素，可导致Ts细胞群的失代偿，也可促进细胞毒性的产生。

近年来对感染因子与自身免疫性甲状腺病作了许多研究，提出细菌或病毒可通过三种可能机制启动自身免疫甲状腺疾病发病：①分子模拟（molecular mimicry），感染因子和TSH受体间在抗原决定部位方面有酷似的分子结构，引起抗体对自身TSH受体的交叉反应，例如在耶尔辛氏肠炎菌（Yersinia enterocolitica）中具有TSH受体样物质，在一本病患者中，72%含有耶尔辛抗体；②感染因子直接作用于甲状腺和T淋巴细胞，通过细胞因子，诱导二类MHC，HLA-DR在甲状腺细胞表达，向T淋巴细胞提供自身原作为免疫反应对象；③感染因子产生超抗原分子，诱导T淋巴细胞对自身组织起反应。

【病理改变】

（一）甲状腺  甲状腺弥漫性肿大，血管丰富、扩张、腺滤泡上皮细胞增生，呈术状，泡壁增生皱折呈乳头状突起伸向滤泡腔，高尔基器肥大，附近有许多囊泡，内质网发育良好，有很多核糖体，线粒体数目增多。腺组织中尚有弥漫性淋巴细胞浸润，甚至出现淋巴组织生发中心。

（二）其他器官  在浸润性突眼患者中，球后结缔组织增加和眼外肌增粗水肿，由于含有较多粘多糖和透明质酸沉积和淋巴细胞及浆细胞浸润所致。骨骼肌及心肌也有类似改变。在病变较久的患者中，可见肝细胞局灶或弥漫性坏死，门脉周围纤维化。腺垂体并无特殊病理改变。少数病例尚有两下肢胫前对称性局部粘液性水肿，皮层增厚和淋巴细胞浸润。

【临床表现】

本病多见于女性，男女之比数为1：4～6，以20～40岁最多见。起病缓慢。在表现典型时，但如病情较轻可与神经官能症相混淆。有的患者可以某种（些）特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现（见后节）。老年和儿童患者的表现常不典型。近年，由于诊断水平逐步提高，轻症和不典型患者的发现已日见增多。典型病例常有下列表现。

（一）神经系统  患者易激动、精神过敏、舌和二手平举向前伸出时有细震颤、多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多犹疑等，有时出现觉，甚而亚躁狂症，但也有寡言、抑郁者，患者腱反向活跃，反射时间缩短。

（二）高代谢综合征  患者怕热多汗、皮肤、手掌、面、颈、腋下皮肤红润多汗。常有低热，发生危象时可出现高热，患者常有心动过速、心悸、胃纳明显亢进，但体重下降，疲乏无力。

（三）甲状腺肿  少少患者以甲状腺肿大为主诉。呈弥漫性对称性肿大，质软，吞咽时下下移动。少数患者的甲状腺肿大不对称、或肿大明显。由于甲状腺的血流量增多，故在下下叶外侧可闻及血管杂音和扪及震颤，尤以腺体上部较明显。甲状腺弥漫对称性肿大伴杂音和震颤为本病一种特殊体征，在诊断上有重要意义，但应注意与静脉音和颈动脉杂音相区别。

（四）眼症  本病中有以下二种特殊的眼征。

1.非浸润性突眼  又称良性突眼，占大多数。一般属对称性，有时一侧突眼无于另一侧。主要因交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌（MÜller肌）张力增高所致，主要改变为眼睑及眼外部的表现，球后组织改变不大。眼征有以下几种：①眼睑裂隙增宽（Darympl征）。少瞬和凝视（Stelwag´征）；②眼球内侧聚合不能或欠佳（MÖbius征）；③眼向下看时，上眼睑因后缩而不能跟随眼球下落（Von Graefe征）；④眼向上看时，前额皮不能皱起（Joffroy征）。

2.浸润性突眼  又称内分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼症或恶性突眼，较少见，病情较严重，可见于甲亢不明显或无高代谢症的患者中，主要由于眼外肌和球后组织体积增加、淋巴细胞浸润和水肿所致，详见后文。

（五）心血管系统  诉心悸、气促、稍活动即明显加剧。重症者常有心律不齐，心脏扩大，心力衰竭等严重表现。

1.心动过速  常系窦性，一般每分钟心率100～120次，静息或睡眠时心率仍快，为本病特征之一，在诊断和疗程中是一个重要参数。

2.心律不齐  以早搏为最常见，阵发性或持久性心房颤动和扑动以及房室传导阻滞等心律不齐也可发生。

3.心音和杂音  心搏动强大，心尖区第一音亢时，常闻及收缩期杂音，二尖瓣关闭不全时的杂音相似，心尖区偶可闻及舒张期杂音。

4.心脏肥大、扩大和充血性心力衰竭，多见于年长病的男性重病者。合并感染或应用β-受体阻滞剂容易诱发心力衰竭。

5.收缩期动脉血压增高，舒张压稍低或正常，脉压增大，此由于本病时甲状腺血流丰富，动脉吻合支增多，心搏出量和每分钟输出量增加。

（六）消化系统  食欲亢进，体重却明显下降，二者伴随常提示本病或糖尿病的可能。过多甲状腺素可兴奋肠蠕动以致大便次数增多，有时因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲状腺激素对肝脏也可有直接毒性作用，致肝肿大和BSP潴留、GPT增高等。

（七）血液和造血系统  本病周围血液中白细胞总数偏低，淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，血小板寿命也较短，有时可出现紫癜症。由于消耗增加，营养不良和铁的利用障碍偶可引起贫血。

（八）运动系统  主要的表现为肌肉软弱无力，少数可表现为甲亢性肌病。

（九）生殖系统  女性患者常有月经减少，周期延长，甚至闭红，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多阳萎，偶见乳房发育。

（十）皮肤及肢端表现  小部分患者有典型对称性粘液性水肿，但并非甲状腺功能减退症，多见于小腿胫头部。初起时呈暗紫红色皮损。皮肤粗厚，以后呈片状或结节状叠起，最后呈树皮状，可伴继发感染和色素沉着。在少数患者中尚可见到指端软组织肿胀，呈杵状形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲的邻近游离边缘部分和甲床分离现象，称为指端粗厚(acropachy）。

（十一）内分泌系统  甲状腺激素过多除可影响性腺功能外，肾上腺皮质功能于本病早期常较活跃，而在重症（如危象）患者中，其功能呈相对减退，甚或不全；垂体分泌ACTH增多，血浆皮质醇的浓度正常，但其清除率加速，说明其运转和利用增快。

【辅助检查】

1.血总甲状腺素（总T₄）测定，在估计患者甲状腺激素结合球蛋白（TBG）正常情况下，T₄的增高（超过12ng/dl）提示甲亢。如怀疑TBG可能有异常，则应测定I¹²⁵-T₃结合比值（正常时为0.99±0.1，甲亢时为0.74±0.12）并乘以T₄数值，以纠正TBG的异常，计算出游离甲状腺指数（FT₄I），本病患者结果增高。如正常，应争取作进一步检查。

2.血总T₃正常值100～150mg/dl，本病时增高，幅度常大于总T₄。

3.反T₃（rT₃）的测定，血rT₃正常均值为50ng.dl，甲亢时明显增高。

4.游离T₄（FT₄）和游离T₃（FT₃）  FT₄和FT₃的测定结果不受前述TBG的影响，能较总T₄和T₃总的结果更正确地反映T₄功能状态_。正常值：FT₄为10.3～25.7pmol/L，FT₃为2.2～6.8pmol/L。甲亢患者结果明显高于正常高限。

5.甲状腺摄¹³¹I率，如摄碘率增高，3小时大于25%，或24小时大于45%（近距离法），峰值前移可符合本病，但宜作T₃抑制试验，以区别单纯性甲状腺肿。

6.T₃抑制试验  方法见前述。正常及单纯甲状腺肿时第二次摄¹³¹I率明显下降，达50%以上。本病及浸润性突眼患者中，TSH对甲状腺的刺激已为TSAb所取代，且不受T₃和T₄所抑制，故在眼用T₃20μg每8小时一次一周后，第二次摄¹³¹I率不被抑制或小于50%。此法对老年有冠心病者不宜采用，以免引起心律紊乱或心绞痛。

7.促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验  有兴奋反应患者正常，如TSH接近于零，或用灵敏感度较高的免疫测量分析（immunometric asay）结果TSH低于正常，且不受TRH兴奋，可提示甲亢（包括T₃甲亢）。本试验意义与T₃抑制试验相似，且可避免摄入T₃影响心脏，加重症状等缺点，惜试剂供应尚未能普及。

8.TSAb或TSI  本病患者阳性率约80%～90%，经治疗病情缓解后TSAb的活性明显下降或转正常，有利于随访疗效和鉴定治疗后复发可能。临床上也常以此估计抗甲状腺药物停服合适时间。

9.抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）和抗甲状腺微粒体抗体（MCA）  在本病中TGA和MCA均可阳性，但其滴度远不如桥本甲状腺炎高。

【鉴别诊断】

鉴别诊断时须考虑：①单纯性甲状腺肿。除甲状腺肿大外，并无上述症状和体征。虽然有时131I摄取率增高，T3抑制试验大多显示可抑制性。血清T3，rT3均正常。②神经官能症。③自主性高功能性甲状腺结节，扫描时放射性集中于结节处：经TSH刺激后重复扫描，可见结节放射性增高。④其他。结核病和风湿病常有低热、多汗心动过速等，以腹泻为主要表现者常易被误诊为慢性结肠炎。老年甲亢的表现多不典型，常有淡漠、厌食、明显消瘦，容易被误诊为癌症。单侧浸润性突眼症需与眶内和颅低肿瘤鉴别。甲亢伴有肌病者，需与家族性周期麻痹和重症肌无力鉴别。