肝豆状核变性

【诊断】【治疗措施】【病因学】【发病机理】【病理改变】【临床表现】【辅助检查】  

【概述】

肝豆状核变性是以青少年为主的遗传性疾病，由铜代谢障碍引起。其特点为肝硬化、大脑基底节软化和变性、角膜色素环（Kayser-Fleischer环），伴有血浆铜蓝蛋白缺少和氨基酸尿症。又名Wilson病。

【诊断】

对于儿童和青年的慢活肝、暴发性肝炎或肝硬化患者，须考虑除外本病。K-F环、血铜蓝蛋白、尿铜测定是必要的诊断步骤。肝组织活检一是观察组织变化，二是测铜含量，因而多有确诊价值，必要时作⁶⁴Cu结合试验。另外，应用DNA限制性长度多态性连锁分析对研究和发现杂合子，诊断Wilson病都有帮助。

除外其他原因导致的肝硬化、慢性肝炎和暴发性肝炎

【治疗措施】

一、青霉胺

为首选药，成功的关键是早期诊断早期治疗。初始剂量为每日1～2g，分4次餐前服用，可逆转或减轻肝、神经和精神病变。病变缓解快慢个体差异很大，可数星期迅速康复，也可数年不见好转，有时甚至出现神经症状加重，后者可加大青霉胺用量至每日4g，数年后，症状明显改善，病情稳定后可减至每日1g，终身服药。副反应有过敏反应，白细胞和血小板减少，再生障碍性贫血，蛋白尿和红斑狼疮样综合征。如遇过敏反应可脱敏后再用。

二、低铜饮食

含铜高的食物如贝壳类海产品、动物肝脏、硬果类、可可和巧克力等应限制，使每日铜摄入低于1.5mg，饮用水应软化。

三、锌制剂

可抑制铜在肠道内的吸收，锌可促使肠道产生铜结合蛋白，使铜与肠粘膜隔离，用硫酸锌或醋酸锌制剂每次50mg，每日3次，餐间服。

四、肝移植

对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。

五、其他有骨骼脱钙者

补充维生素D、钙剂。对于上消化道出血、食管胃底静脉曲张、腹水等治疗同其他原因所致的相同病变。

【病因学】

本病的基本病因是体内各组织，尤其是肝、脑、肾、角膜等处铜沉积过多，导致组织损害和病变。

【发病机理】

关于肝豆状核变性发生机制有以下几个学说：①该类患者胆汁中与铜结合的正常物质缺陷，可能是鹅脱氧胆酸与牛磺酸结合缺陷，导致胆汁分泌铜功能障碍。不支持这一学说的证据是：该类患者胆汁铜结合蛋白没有质的改变，而且没有证据表明该类患者存在胆酸代谢异常。②肝脏铜结合蛋白合成异常，导致蛋白对铜的亲合力增加，支持这一学说的证据有，Wilson病患者铜结合蛋白（肝脏铜蛋白）对铜的结合常数是原发性胆汁性硬化患者该常数的4倍，但人们对资料的分析方法提出质疑，因而，Wilson病中异常蛋白对铜的高亲和力是否就是Wilson病的形成机制有待进一步阐明。③最合理的学说，是肝脏细胞的溶酶体参与了铜的代谢过程，实验观察到，Wilson病患者肝细胞溶酶体含量高出对照的40倍，认为Wilson病患者肝细胞溶酶体缺陷干扰了铜由溶酶体分泌到胆汁中去的过程，从而导致了Wilson病患者肝脏含铜量的增加。

总之，Wilson病不是由于肠道对铜吸收增加，而是由于胆道对铜的分泌障碍，这一障碍是先天性的，有基因缺陷的患者，在生后3个月不能合铜正平衡代谢转为正常，使铜正平衡代谢持续存在，结果导致了铜在体内的堆积。

【病理改变】

一、肝脏

最早的组织学变化是光镜下小叶周边区的肝细胞核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状，有中等程度的脂肪浸润。脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪滴数量增加，并融合增大。脂肪变性从形态学上与酒精脂肪变性相似，与脂肪变性并存或在脂肪变性前就已发生病变的细胞器是线粒体，线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈显著颗粒状。线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。随着D-青霉胺的治疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起。

肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患者可发生慢性活动性肝炎，可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆细胞，可有碎屑样坏死，并且这种坏死可越过界板，可有肝实质塌陷，桥接样坏死和肝纤维化，这种慢性活动性肝炎相鉴别。肝脏病变可自然缓解，可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎，后者治疗效果很差。

在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终形成大结节性或大结节小结节并存的肝硬化，纤维分隔可宽可窄，胆管增生，还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。

二、脑

整个神经系统均可受累，而以豆状核、视丘、尾核、脑岛和带状核受累较重，以豆状核内的壳核最为显著。肉眼可见大脑半球有不同程度萎缩，豆状核缩小、软化和小空洞形成，组织学显示神经细胞变性坏死，星形胶质细胞肥大、增生和变性。

三、肾脏

铜在近曲小管沉着，显示脂肪变性和水样变性。

四、角膜

铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。

【临床表现】

虽在婴儿期肝脏就已有铜的蓄积，但6岁前罕有肝病症状发生，而50%在15岁前发病，偶有60岁才发病者，初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。

一、肝脏

以肝病为初起发病者年龄往往较小。其临床表现差异很大，可表现为急性或慢性肝炎、暴发性肝功能衰竭或肝硬化，因而，Wilson病肝脏病变所致临床表现没有特异性。在无症状期或肝硬化早期，肝功能可正常，或仅有轻微的转氨酶增高，多起病隐匿，呈现一慢性病程。开始有乏力、疲劳、厌食、黄疸、蜘蛛痣、脾肿大和脾功能亢进，最终导致门脉高压、腹水、曲张静脉出血以及肝功能衰竭。