原发性肝癌

原发性肝癌（primary carcinoma of the liver）是我国常见恶性肿瘤之一。死亡率高，在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位，在部份地区的农村中则占第二位，仅次于胃癌。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45％。由于依靠血清甲胎蛋白（AFP）检测结合超声显像对高危人群的监测，使肝癌在亚临床阶段即可和出诊断，早期切除的远期效果尤为显著。加之积极综合治疗，已便肝癌的五年生存率有了显著提高。

【诊断】

(一)病理诊断

1．肝组织学检查证实为原发性肝癌者。

2．肝外组织的组织学检查证实为肝细胞癌。

(二)临床诊断

1．如无其他肝癌证据，AFP对流法阳性或放免法AFP＞400ng/ml，持续四周以上，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者。

2．影像学检查有明确肝内实质性占位病变，能排除肝血管瘤和转移性肝癌，并具有下列条件之一者：

①AFP＞20ng/ml。②典型的原发性肝癌影像学表现。②无黄疸而AKP或r－GT明显增高。④远处有明确的转移性病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞。⑤明确的乙型肝炎标志物阳性的肝硬化。

(三)定性诊断 原发性肝癌的定性诊断需综合分析病人的症状、体征及各种辅助检查资料。

1．症状、体征同前。

2．辅助检查。

①甲胎蛋白(AFP)实验：对流电泳法阳性或放免法测定＞400mg/ml；持续四周，并排除妊娠、活动性肝病及生殖腺胚胎源性肿瘤。

②其他标志检查：碱性磷酸酶(A1(P)约有20％的肝癌病人增高。r-谷丙氨酰转肽酶(r-GT)70％肝癌病人升高。5—核甘酸二脂酶同功酶V(5－NPDase-v)，约有80％的病人此酶出现转移性肝癌病人阳性率更高。α－抗胰蛋白酶(α－AT)约90％的肝癌病人增高。铁蛋白酶，905肝癌病人含量增高。癌胚抗原(CEA)肝癌病人中70％增高。异常凝血酶原＞300mg/ml。

③肝功能及乙型肝炎抗原抗体系统检查，肝功能异常及乙肝标志物阳性提示有原发性肝癌的肝病基础。

④各种影像检查，提示肝内占位性病变。⑤腹腔镜和肝穿刺检查：腹腔镜可直接显示肝表面情况；肝穿刺活检。

⑧其他检查：淋巴结活检、腹水找癌细胞等。

(四)定位诊断

1．B超检查，获得肝脏及邻近脏器切面影图，可发现2—3cm以下的微小肝癌。

2．放射性核素肝脏显像，病变的大小在2c2n以上才能呈现阳性结果。

3.CT及MRI：有利于肝癌的诊断。当肝癌直径小于2cm或密度近似正常肝实质CT难以显示。肝癌呈弥漫性，CT不易发现；区别原发性或继发性肝癌有困难。经造影增强肝影后可显示直径在1～2cm的病灶。MRI具有叮的优点，能更清楚的显示肝癌的转移性病灶，可作不同方位的层面扫描。

4．选择性肝动脉造影及数字减影造影，选择性肝动脉造影(DSA)，是一种灵敏的检查方法，可显示直径在lcm以内的肝癌。

【治疗措施】

早期治疗是改善肝癌预后的最主要因素。早期肝癌应尽量采取手术切除。对不能切除的大肝癌亦可采用多模式的综合治疗。

（一）手术治疗  肝癌的治疗仍以手术切除为首选，早期切除是提高生存率的关键，肿瘤越小，五年生存率越高。手术适应证为：①诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者；②无明显黄疸、腹水或远处转移者；③肝功能代偿尚好，凝血酶时间不低于50%者；④心、肝、肾功能耐受者。在肝功能正常者肝切除量不超过70%；中度肝硬化者不超过50%，或仅能作左半肝切除；严重肝硬化者不能作肝叶切除。手术和病理证实约80%以上肝癌合并肝硬化，公认以局部切除代替规则性肝叶切除无期效果相同，而术后肝功能紊乱减轻，手术死亡率亦降低。由于根治切除仍有相当高的复发率，故术后宜定期复查AFP及超声显象以监察复发。

由于根治切除术后随访密切，故常检测到“亚临床期”复发的小肝癌，乃以再手术为首选，第二次手术后五年生存率仍可达38.7%。肝移植术虽不失为治疗肝癌的一种方法，国外报道较多，但在治疗肝癌中的地位长期未得到证实，术后长期免疫抑制剂的应用，病人常死于复发。对发展中国家而方，由于供体来源及费问题近年仍难以推广。

（二）姑息性外科治疗  适于较大肿瘤或散在分布或靠近大血管区，或合并肝硬化限制而无法切除者，方法有肝动脉结扎和（或）肝动脉插管化疗、冷冻、激光治疗、微波治疗，术中肝动脉栓塞治疗或无水酒精瘤内注射等，有时可使肿瘤缩小，血清AFP下降，为二步切除提供机会。

（三）多模式的综合治疗  是近年对中期大肝癌积极有效的治疗方法，有时使不能切除的大肝癌转变为可切除的较小肝癌。其方法有多种，一般多以肝动脉结扎加肝动脉插管化疗的二联方式为基础，加外放射治疗为三联，如合并免疫治疗四联。以三联以上效果最佳。经多模式综合治疗患者肿瘤缩小率达31%，因肿瘤明显缩小，获二步切除，二步切除率达38.1%。上海医科大学肝癌研究所亦曾研究超分割放疗及导向治疗，超分割外放射和肝动脉插管化疗联合治疗的方法是：第一周肝动脉导管内化疗顺氯氨铂（CDDP）每日20mg，连续3天。第二周肝肿瘤区局部外放射上、下午各2.5Gy(250rads)，连续3天；二周为一疗程，如此隔周交替可重复3～4个疗程。导向治疗，以¹³¹I-抗肝癌铁蛋白抗体或抗肝癌单克隆抗体或¹³¹I-lipiodol肝动脉导管内注射，每隔1～2月一次，治疗间期动脉内化CDDP 20mg每日一次，连续3～5天。若上述治疗同时加免疫治疗如干扰素、香菇多糖、白介素-2等则更佳。

（四）肝动脉栓塞化疗（TAE）  这是80年代发展的一种非手术的肿瘤治疗方法，对肝癌有很好疗效，甚至被推荐为非手术疗法中的首选方案。多采用碘化油（lipiodol）混合化疗法药或¹³¹I或¹²⁵I-lipiodol、或⁹⁰钇微球栓塞肿瘤远端血供，再用明胶海棉栓塞肿瘤近端肝动脉，使之难以建立侧支循环，致使肿瘤病灶缺血坏死。化疗药常用CDDP80～，加100mg5Fu 1000mg丝裂霉素10mg〔或阿霉素（ADM）40～60mg〕，先行动脉内灌注，再混合丝裂霉素（MMC）10mg于超声乳化的Lipiodol内行远端肝动脉栓塞。肝动脉栓塞化疗应反复多次治疗，效果较好。根据我院放射科资料，345例不能手术切除的较大肝癌，单纯肝动脉灌注化疗一年生存率仅为11.1%，合并肝动脉栓塞治疗一年生存率提高到65.2%，随访生存最长52月，30例肿瘤缩小获手术切除机会。对肝功能严重失代偿者此法属禁忌，门脉主干癌栓阻塞者亦不相宜。

（五）无水酒精瘤内注射  超声导下经皮肝穿于肿瘤内注入无水酒精治疗肝癌。以肿瘤直径≤3cm，结节数在3个以内者伴有肝硬化而不能手术的肝癌为首选。对小肝癌有可能治愈。≥5cm效果差。

（六）放射治疗  由于放射源、放射设备和技术的进步，各种影像学检查的准确定位使放射治疗在肝癌治疗中地位有所提高，疗效亦有所改善。放射治疗适于肿瘤仍局限的不能切除肝癌，通常如能耐受较大剂量，其疗效也较好，外放射治疗经历全肝放射、局部放射、全肝移动条放射、局部超分割放射、立体放射总量超过近有用质子作肝癌放射治疗者。有报道放射总量超过40Gy(4000rads容气量)合并理气健脾中药使一年生存率达72.7%，五年生存率达10%，与手术、化疗综合治疗可起杀灭残癌之作用，化疗亦可辅助放疗起增敏作用。肝动脉内注射Y-90微球、¹³¹I-碘化油、或同位素标记的单克隆抗体等可起内放射治疗作用。

（七）导向治疗  应用特异性抗体和单克隆抗体或亲肿瘤的化学药物为载体，标记核素或与化疗药物或免疫毒素交联进行特异性导向治疗，是有希望的疗法之一。临床已采用的抗体有抗人肝癌蛋白抗体、抗人肝癌单克隆抗体、抗甲胎蛋白单克隆抗体等。“弹头”除¹³¹I¹²⁵I外已试用⁹⁰Y，此外毒蛋白和化疗药物与抗体的交联人源单抗或基因工程抗体等正在研究中。

（八）化疗  对肝癌较为有效的药物以CDD[P为首选，常用的还有5Fu、阿霉素（ADM）及其衍生物、丝裂霉素、VP₁₆和氨甲喋呤等。一般认为单个药物静脉给药疗效较差。采用肝动脉给药和（或）栓塞，以及配合内、外放射治疗应用较多，效果较明显。对某些中晚期肝癌无手术指征，且门静脉主干癌栓阻塞不宜肝动脉介入治疗者和某些姑息性手术后患者可采用联合或序贯化疗，常用联合方案为顺氯氨铂20mg+5Fu750mg～100mg静脉滴注共5天，每月一次，3～4次为一疗程。阿霉素40～60mg第一天，继以5Fu500mg～750mg静脉滴注连续5天，每月一次连续3～4次为一疗程，上述方案效果评价不一。

（九）生物治疗  生物治疗不仅起配合手术、化疗、放疗以减轻对免疫的抑制，消灭残余肿瘤细胞的作用。近年来，由于基因重组技术的发展，使获得大量免疫活性因子或细胞因子成为可能。应用重组淋巴因子和细胞因子等生物反应调节因子（BRM）对肿瘤生物治疗已引起医学界普遍关注，已被认为是第四种抗肿瘤治疗，目前临床已普遍应用α和γ干扰素（IFN）进行治疗，天然和重组IL-2，TNF业已问世，此外，淋巴因子激活的杀伤细胞-LAK细胞肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等已开始试用。所用各种生物治疗剂的疗效仍有待更多的实践和总结。基因治疗为肝癌的生物治疗提供了新的前景。

（十）中草药  中草药扶正抗癌适用于晚期肝癌患者和肝功能严重失代偿无法耐受其他治疗者，可起改善机体全身状况，延长生命的作用，亦可配合手术、放疗和化疗以减少不良反应，提高疗效。

综上所述，早期肝癌宜迟早手术切除，不能切除者首选肝动脉栓塞化疗。无水酒精瘤内注射适用于肝功能欠佳不宜手术的小肝癌，有可能起根治效果；中期大肝癌宜采用肝动脉插管结扎为主的多模式治疗或肝动脉栓塞化疗以处杀伤肿瘤细胞减少肿瘤负荷，待肿瘤缩小后争取二步或序贯手术切除。晚期肝癌以中草药为主的中西综合治疗可望改善症状延长生存期。导向治疗已取得初步成功，基因治疗已前景在望。

【病因学】

迄今尚不清楚，根据高发区流行病学调查，以下因素可能与肝癌流行有关。

（一）病毒性肝炎和肝硬化  乙型肝炎病毒和肝癌关系的研究发现：①肝癌患者血清中惭型肝炎标志物高达90%以上（对照组仅约15%）；②肝癌高发区HBsAg阳性者发生肝癌机会比阴性者高6～50倍；③分子生物学研究显示，我国肝癌病人中单纯整合型HBV-DNA占51.5%；④HBV的X基因可改变HBV感染的肝细胞的基因表达与癌变可能有关。以上说明乙型肝炎病毒与肝癌关系密切，是肝癌发生的重要危险因素。近年来丙型肝炎与肝癌关系引起注意，我国资料显示肝细胞癌中5～8%患者抗HCV阳性，对照组为0～2%，肝癌病例中抗HCV与HBV合并感染者多，HCV与肝癌的关系在日本极为重要，在中国还有待证实。肝硬化与肝癌关系亦令人注目，在500例肝癌尸检材料中，肝癌和肝硬化合并率为83.6%，肝硬化与肝癌伴发率为49.9%，其中大结性肝硬化占73.3%显示肝癌与肝硬化关系密切。在合并肝硬化者中56.5%有不同程度的慢性活动性肝炎病变，说明肝硬化尚在进行中。厂结果提示惭肝病毒持续感染与肝细胞癌有密切关系。推测其过程可能是乙型肝炎病毒引起肝细胞损害继而发生增生或不典型增生，从而对致癌物质敏感，在多病因参与和阶段的发病过程中可能有多种基因发生改变，即一群原癌基因被激活为癌基因，以及一个或多个抗癌基因失活，其结果引起细胞生长的失控，肝细胞出现持续增殖，最后导致癌变。

（二）黄曲霉毒素  在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关，人群尿液黄曲霉毒素B₁代谢产物黄曲霉毒素M₁含量很高。黄曲霉毒素B₁是动物肝癌最强的致癌剂，但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据。

（三）饮水污染  江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60～101/10万，饮用井水者仅0～19/10万。饮用沟水者相对危险度为3.00。调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索。

（四）遗传因素  在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高。可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实。

（五）其他 引起肝癌的其他致癌物质或致癌因素被疑及的尚有：①酒精中毒；②亚硝胺；③农药如有机氯类等；④微量元素，肝癌流行区水、土壤、粮食、人头发及血液中含铜、锌较高，钼较低；⑤中华分枝睾吸虫，刺激胆管上皮增生而产生胆管细胸癌。⑥微量元素、性激素、放射性物质、寄生虫、酗酒、吸烟、遗传因素等。

本病病情发展迅速，病死率高，严重的危害生命健康。由于目前尚难以一种因素满意解释我国和世界各地肝癌的发病原因和分布情况，故肝癌的发生可能由多种因素经多种途径引起；不同地区致癌和促癌因素可能不完全相同，什么是主要因素，各因素之间相互关系如何尚有待研究。

【病理改变】

原发性肝癌约4/5为肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC），1/5O为胆管细胞肝癌（cholangio carcinoma），两者混合的肝癌罕见。

（一）巨体分型  根据国内500例肝细胞肝癌尸检材料分析：

1.块状型（图1）  370例（74%），癌块直径在5cm以上，超过10cm者为巨块型。此型又可区分为单块、多块和融合块状3个亚型。肿块边缘可有小或散在的卫星结节。

图1 原发性肝癌（块状型）

2.结节型（图2）  111例（22.2%），癌结节最大直径不超过5cm。此型又可区分为单结、多结节和融合结节3个亚型。有时结节旁有细小的癌结节。

图2 原发性肝癌(结节型)

3.弥漫型（图3）  13例（2.6%），癌结节较小，弥漫地分布于整个肝脏而与肝硬化不易区别。

图3  原发性肝癌（小癌型）

4.小癌型（图3）  6例（1.2%）。单结节肿瘤直径＜3cm，或相邻两个癌结节直径之和＜3cm。患者无临床症状，但血清AFP阳性，肿瘤切除后降至正常。

胆管细胞性肝癌的癌肿大多为单个肿块，因有较多结缔组织间质，色泽灰白，质坚实，且趋向于向四周不规则浸润。

（二）组织学分型 

1.肝细胞型  大多型肝硬化。癌细胞呈多角形，核大，核仁明显，胞质丰富。癌细胞排列成巢状或索状，癌巢之间有丰富的血窦。癌细胞有向血窦内生长趋势。肿瘤分化程度按Edmonsn氏标准分四级，以ⅡⅢ级为多，但同一病例可呈现不同的分化程度。纤维板层样癌（fibrolamellar carcinoma of the liver）是新近注意的一类型肝细胞癌，包绕癌巢有板层状纤维，手术切除率高，以年轻人多，预后较普通型癌为好。

2.胆管细胞型  细胞呈立方或柱状，排列成腺体。癌细胞多来自胆管上皮，也有来自大胆管的。

3.混合型  部分组织形态似肝细胞，部份似胆管细胞，有些癌细胞呈过渡形态。

早期肝癌的病理特点：肿瘤分化程度和肿瘤大小多呈正相关。微小肝癌多分化良好，Edmonson Ⅰ级占75%，随肿瘤增大癌细胞DNA干系水平从二倍体向异倍体方向发展。

电镜下，分化较好的肝细胞肝癌的癌细胞结构与肝细胞相似，胞质中有较多线粒体，粗面内质网和核糖体颗粒增多，尚可见糖原颗粒和毛细血管。细胞核体积增大，核质比例增大，核膜丧失滑性，皱褶增多至陷窝形成，核质不均匀，核仁增大不规则。分化较差者膜上绒毛和毛细胆管减少或消失，线粒体数减少，可出现平行的长嵴，内质网也少，糖原颗粒消失，核明显不规则，反映细胞未分化状态。

（三）转移  207例尸检中有转移者137例，占66.2%。

1.肝内转移  肝内血行转移发生最早，也最常见，可侵犯门静脉并形成瘤栓。瘤栓脱落在肝内可引起多发性转移病灶，门静脉主干瘤栓阻塞可引起门静脉高压和顽固性腹水。

2.肝外转移  中尸检病例的50%。

⑴血行转移：以肺转移率最高，在207例中占43.5%。肝静脉发生瘤栓后，后向上延伸到下腔静脉，甚至达右心腔，或较小的瘤栓落入肺动脉引起肺小动脉栓塞而形成转移灶。血行转移还可累及肾上腺、骨、肾、脑等器官。

⑵淋巴转移：局部转移到肝门淋巴结最常见（占12.6%），也可转移到主动脉旁、锁骨上、胰、脾等处淋巴结。

⑶种植转移：偶尔发生，如种植于腹膜可正确性因自发性腹水，女性尚可有卵巢转移癌。

【流行病学】

原发性肝癌的发病率以东南亚及非洲撒哈拉沙漠以南地区为高，而欧美、苏联、大洋洲等地较低。国内沿海高于内地，东南和东北高于西北、华北和西南；沿海江苏省江湖注射器或岛屿又高于沿海其他地区。广泛扶缓、江苏启东、福建等高发区，肝癌年死亡率可高达40/10万以上。男妇性别之比在肝癌高发区中约3～4∶1，低发区则为1～2∶1。高发区发病以40～49岁年龄组最高，低发多见于老年。

【临床表现】

起病常隐匿，多在肝病随访中或体检普查中应用AFP及B型超检查偶然发现肝癌，此时病人既无症状，体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征，此期称之为亚临床肝癌。一旦出现症状而来就诊者其病程大多已进入中晚期。不同阶段的肝癌，其临床表现有明显差异。

（一）肝癌的症状  肝痛、乏力、纳差、消瘦是最具特征性的临床症状。

1.肝区疼痛：最常见，间歇持续性，钝痛或胀痛，由癌迅速生长使肝包膜绷紧所致。肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放射至右肩或右背。向右后生长的肿瘤可致右腰疼痛。突然发一在剧烈腹痛和腹膜刺激征提示癌结节包膜下出血或向腹腔破溃。

2.消化道症状：胃纳减退、消化不良、恶心、呕吐和腹泻等，因缺乏性特异性而易被忽视。

3.乏力、消瘦、全身衰弱。晚期少数病人可呈恶病质状。

4.发热：一般为低热，偶达39℃以上，呈持续或午后低热或驰张型高热。发热与癌肿坏死产物吸收有关。癌肿压迫或侵犯胆管可并发胆道感染。

5.转移灶症状：肿瘤转移之处有相应症状，有时成为发现肝癌的初现症状。如转移至肺可引起咳嗽咯血，胸膜转移可引起胸痛和血性胸水。癌栓栓塞肺动脉或发枝可引起肺梗塞，可突然发生严重呼吸困难和胸痛。癌栓阻塞下腔静脉，可出现下肢严重水肿，甚至血压下降；阻塞肝静脉可出现Budd-Chiari综合征，亦可出现下肢水肿。转移至骨可引起局部疼痛，或病理性骨折。转移到脊柱或压迫脊髓神经可引起局部疼痛和截瘫等。颅内转移可出现相应的定位症状和体征，颅内高压亦可导致脑疝而突然死亡。

6.其他全身症状：癌肿