类风湿性关节炎

【诊断】【治疗措施】【病因学】【发病机理】【病理改变】【临床表现】【辅助检查】【鉴别诊断】【预后】  

【概述】

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作，可导致关节内软骨和骨的破坏，关节功能障碍，甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官，故本病又称为类风湿病。

【诊断】

典型病例的诊断一般不难，但在早期，尤以单关节炎开始的及X线改变尚不明显时，需随访观察方能确诊。

国际上沿用美国风湿病学学会1985年诊断标准，该标准于1987年进行了修订，删除了损伤性检查和特异性较差的关节疼痛和压痛，对晨僵和关节肿胀的要求更加严格。但我国类风湿性关节炎较西方国家为轻，标准第一条及第二条我国患者不尽都能符合，可以灵活掌握。现介绍如下：

1.晨僵至少1小时（≥6周）。

2.3个或3个以上关节肿（≥6周）。

3.腕、掌指关节或近端指间关节肿（≥6周）。

4.对称性关节肿（≥6周）。

5.皮下结节。

6.手X光片改变。

7.类风湿因子阳性（滴度＞1∶32）。

确诊为类风湿性关节炎需具备4条或4条以上标准。其敏感性为93%，特异性为90%，均优于1958年标准（敏感性92%，特异性85%）。

【治疗措施】

类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗，采取综合治疗，多数患者均能得到一定的疗效。现行治疗的目的在于：①控制关节及其它组织的炎症，缓解症状；②保持关节功能和防止畸形；③修复受损关节以减轻疼痛和恢复功能。

（一）一般疗法  发热关节肿痛、全身症状来者者应卧床休息，至症状基本消失为止。待病情改善两周后应逐渐增加活动，以免过久的卧床导致关节废用，甚至促进关节强直。饮食中蛋白质和各种维生素要充足，贫血显著者可予小量输血，如有慢性病灶如扁桃体炎等在病人健康情况允许下，尽早摘除。

（二）药物治疗

1.非甾体类抗炎药（NSAIDS）  用于初发或轻症病例，其作用机理主要抑制环氧化酶使前腺素生成受抑制而起作用，以达到消炎为止痛的效果。但不能阻止类风湿性关节炎病变的自然过程。本类药物因体内代谢途径不同，彼此间可发生相互作用不主张联合应用，并应注意个体化。

⑴水杨酸制剂：能抗风湿，抗炎，解热，止痛。剂量每日2～4g，如疗效不理想，可酌量增加剂量，有时每日需4～6克才能有效。一般在饭后服用或与制酸剂同用，亦可用肠溶片以减轻胃肠道刺激。

⑵吲哚美辛：系一种吲哚醋酸衍生物，具有抗炎、解热和镇痛作用。患者如不能耐受阿斯匹林可换用本药，常用剂量25mg每天2～3次，每日100mg以上时易产生副作用。副作用有恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡、头痛、眩晕、精神抑郁等。

⑶丙酸衍生物：是一类可以代替阿斯匹林的药物，包括布洛芬，（ibuprofen）萘普生(naoproxen)和芬布芬(fenbufne)作用与阿斯匹林相类似，疗效相仿，消化道副作用小。常用剂量：布洛芬每天1.2～2.4g，分3～4次服，萘普生每次250mg，每日2次。副作用有恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡、胃肠道出血、头痛及中枢神经系统紊乱如易激惹等。

⑷灭酸类药物：为邻氨基苯酸衍生物，其作用与阿斯匹林相仿。抗类酸每次250mg，每日3～4次。氯灭酸每次200～400mg，每日3次。副作用有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻及食欲不振等。偶有皮疹，肾功能损害，头痛等。

2.金制剂  目前公认对类风湿性关节炎有肯定疗效。常用硫代苹果酸金钠（gold,sodium thiomalate myochrysin）。用法第一周10mg肌注，第二周25mg。若无不良反应，以后每周50mg。总量达300～700mg时多数病人即开始见效，总量达600～1000mg时病情可获稳定改善。维持量每月50mg。因停药后有复发可能，国外有用维持量多年，直线终身者。金制剂用药愈早，效果愈著。金制剂的作用慢，3～6个月始见效，不宜与免疫抑制剂或细胞毒药物并用。若治疗过程中总量已达1000mg，而病情无改善时，应停药。口服金制剂效果与金注射剂相似。副作用有大便次数增多，皮疹，口腔炎，紧损害等，停药后可恢复。

口服金制剂金诺芬（Auranofin）是一种磷化氢金的羟基化合物。剂量为6mg每日一次，2～3月后开始见效。对早期病程短的患者疗效较好。副作用比注射剂轻，常见为腹泻，但为一过性，缓解显效率62.8%。

3.青霉胺  是一种含巯基的氨基酸药物，治疗慢性类风湿性关节炎有一定效果。它能选择性抑制某些免疫细胞使IgG及IgM减少。副作用有血小板减少，白细胞减少，蛋白尿，过敏性皮疹，食欲不振，视神经炎，肌无力，转氨酶增高等。用法第一个月每天口服250mg，第二个月每次250mg，每日2次。无明显效果第三个月每次250mg，每日三次。每次总剂量达750mg为最大剂量。多数在3个月内临床症状改善，症状改善后用小剂量维持，疗程约一年。

4.氯喹 有一定抗风湿作用，但显效甚慢，常6周至6个月才能达到最大疗效。可作为水杨酸制剂或递减皮质类固醇剂量时的辅助药物。每次口服250～500mg，每日2次。疗程中常有较多胃肠道反应如恶心、呕吐和食欲减退等。长期应用须注意视网膜的退行性变和视神经萎缩等。

5.左旋咪唑  可减轻疼痛、缩短关节僵硬的时间。剂量为第一击50mg，每日1次，第二周50mg，每日2次，第三周50mg，每日3次。副作用有眩晕、恶心、过敏性皮疹、视力减退、嗜睡、粒细胞减少、血小板减少、肝功能损害、蛋白尿等。

6.免疫抑制剂  适用在其它药物无效的严重类风湿性关节炎患者，停药情况下或激素减量的患者常用的有硫唑嘌呤，每次50mg，每日2～3次。环磷酰胺每次50mg，每日2次。特症状或实验室检查有所改善后，逐渐减量。维持量为原治疗量的1/2～2/3。连续用3～6个月。副作用有骨髓抑制、白细胞及血小板下降，肝脏毒性损害及消化道反应、脱发、闭经、出血性拼膀光炎等。

氨甲蝶呤（MTX）  有免疫抑制与抗炎症作用，可降血沉，改善骨侵蚀，每周5～15mg肌注或口服，3个月为一疗程。副作用有厌食、恶心、呕吐、口腔炎、脱发、白细胞或血小板减少、药物性间质性肺炎与皮疹。可能成为继金和青霉胺之后被选用的另一缓解性药物。

7.肾上腺皮质激素  肾上腺皮质激素对关节肿痛，控制炎症，消炎止痛作用迅速，但效果不持久，对病因和发病机理毫无影响。一旦停药短期仙即复发。对RF、血沉和贫血也无改善。长期应用可导致严重副作用，因此不作为常规治疗，仅限于严重血管炎引起关节外损害而影响理要器官功能者，如眼部并发症有引起失明危险者，中枢神经系统病变者，心脏传导阻滞，关节有持续性活动性滑膜炎等可短期应用，或经NSAIDS、青霉胺等治疗效果不好，症状重，影响日常生活，可在原有药物的基础上加用小剂量皮质类固醇。发奏效不著可酌情增加。症状控制后应逐步减量至最小维持量。

醋酸氢代泼尼松混悬液可作局部关节腔内注射，适用于某些单个大关节顽固性病变，每次关节腔内注射25～50mg，严防关节腔内感染和骨质破坏。去炎舒松特丁乙酸酯，是一种适合关节内给药的长效皮质类固醇，一次量为10mg，膝关节为30mg。

8.雷公藤  经国内多年临床应用和实验研究有良好疗效。有非甾类抗炎作用，又有免疫抑制或细胞毒作用，可以改善症状，使血沉和RF效价降低，雷公藤多甙60mg/d，1～4周可出现临床效果。副作用有女性月经不调及停经，男性精子数量减少，皮疹，白细胞和血小板减少，腹痛腹泻等。停药后可消除。

昆明山海棠，作用与雷公藤相似，每次2～3片，每天3次。疗程3～6月以上。副作用头昏、口干、咽痛、食欲减退、腹痛、闭经。

9.其它治疗  胸腺素、血浆去除疗法等尚待探索。

（三）理疗  目的在于用热疗以增加局部血液循环，使肌肉松弛，达到消炎、去肿和镇痛作用，同时采用锻炼以保持和增进关节功能。理疗方法有下列数种：热水袋、热浴、蜡浴、红外线等。理疗后同时配已按摩，以改进局部循环，松弛肌肉痉挛。

锻炼的目的是保存关节的活动功能，加强肌肉的力量和耐力。在急性期症状缓解消退后，只要患者可以耐受，便要早期有规律地作主动或被动的关节锻炼活动。

（四）外科治疗  以往一直认为外科手术只适用于晚期畸形病例。目前对仅有1～2个关节受损较重、经水杨酸盐类治疗无效者可试用早期滑膜切除术。后期病变静止，关节有明显畸形病例可行截骨矫正术，关节强直或破坏可作关节成形术、人工关节置换术。负重关节可作关节融合术等。

一般说来早期即予积极的综合性治疗，恢复大多较好。起病急的优于起病缓者，男性较女性为好，仅累及少数关节而全身症状轻微者，或累及关节不属对称分布者，往往病程短暂，约有10%～20%患者因治疗不及时而成残废。本病不直接引起死亡，但严重晚期病例可死于继发感染。

【病因学】

尚未完全明确。类风湿性关节炎是一个与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。

（一）细菌因素 实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚糖（peptidoglycan）可能为RA发病的一个持续的刺激原，A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原，刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病。支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似，但不产生人的RA所特有的类风湿因子（RF）。在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质，提示细菌可能与RA的起病有关，但缺乏直接证据。 

（二）病毒因素 RA与病毒，特别是EB病毒的关系是国内外学者注意的问题之一。研究表明，EB病毒感染所致的关节炎与RA不同，RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性。在RA病人血清和滑膜液中出现持续高度的抗EB病毒—胞膜抗原抗体，但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。

（三）遗传因素  本病在某些家族中发病率较 高，在人群调查中，发现人类白细胞抗原（HLA）-DR₄与RF阳性患者有关。HLA研究发现DW₄与RA的发病有关，患者中70%HLA-DW₄阳性，患者具有该点的易感基因，因此遗传可能在发病中起重要作用。

（四）性激素  研究表明RA发病率男女之比为1∶2～4，妊娠期病情减轻，服避孕药的女性发病减少。动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高，雄性发病率低，雄鼠经阉割或用β-雌二醇处理后，其发生关节炎的情况与雌鼠一样，说明性激素在RA发病中起一定作用。

寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，常为本病的诱发因素，但多数患者前常无明显诱因可查。

【发病机理】

尚未完全明确，认为RA是一种自身免疫性疾病已被普遍承认。具有HLA-DR₄和DW₄型抗原者，对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性，当侵袭机体时，改变了HLA的抗原决定簇，使具有HLA的有核细胞成为免疫抑制的靶子。由于HLA基因产生可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性，当外界刺激因子被巨噬细胞识别时，便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放，因而产生免疫反应。

细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF）的结果，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素（C3a和C5a趋化因子）。局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子a、和白三烯B₄，能刺激我形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E₂的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。RF还可见于浸润滑膜的闪细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内，同时也能见到IgG-RF复合物，故即使感染因素不存在，仍能不断产生RF，使病变反应发作成为慢性炎症。

RF滑膜的特征是存在若干由活性淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞所分泌的产物，这些细胞活性物质包括多种因子：T淋巴细胞分泌出如白介素Ⅱ（IL-2）、IL-6、粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子a、变异生长因子β：来源于激活巨噬细胞的因子包括IL-1、肿瘤坏死因子a、IL-6、GM-CSF、巨噬细胞CSF，血小板衍生的生长因子：由滑膜中其它细胞（成纤维细胞和内长细胞）所分泌的活性物质包括IL-1、IL-6、GM-CSF和巨噬细胞CSF。这些细胞活性物质能说明类风湿性滑膜炎的许多特性，包括滑膜组织的炎症、滑膜的增生、软骨和骨的损害，以及RA的全身。细胞活性物质IL-1和肿瘤坏死因子，能激活原位软骨细胞，产生胶原酶和蛋白分解酶破坏局部软骨。

RF包括IgG、IgA、IgM，在全身病变的发生上起重要作用，其中IgG-RF本身兼有抗原和抗体两种结合部位，可以自身形成双体或多体。含IgG的免疫复合物沉积于滑膜组织中，刺激滑膜产生IgM0、IgA型RA。IgG-RF又可和含有IgG的免疫复合物结合、其激活补体能力较单纯含IgG的免疫复合物更大。

【病理改变】

类风湿性关节为病变的组织变化虽可因部位而略有变异，但基本变化相同。其特点有：①弥漫或局限性组织中的淋巴或浆细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成。②血管炎，伴随内膜增生管腔狭小、阻塞，或管壁的纤维蛋白样坏死。③类风湿性肉芽肿形成。

1.关节腔早期变化滑膜炎，滑膜充血、水肿及大量单核细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润，有时有淋巴滤泡形成，常有小区浅表性滑膜细胞坏死而形成的糜烂，并覆有纤维素样沉积物。后者由含有少量γ球蛋白的补体复合物组成，关节腔内有包含中性粒细胞的渗出物积聚。没膜炎的进一步变化是血管翳形成，其中除增生的纤维母细胞和毛细血管使没膜绒毛变粗大外，并有淋巴滤泡形成，浆细胞和粒细胞浸润及不同程度的血管炎，滑膜细胞也随之增生。在这种增生滑膜细胞，或淋巴、浆细胞中含有可用荧光素结合的抗原来检测出类风湿因子、γ球蛋白或抗原抗体原合物。

血管翳可以自关节软骨边缘处的滑膜逐渐向软骨面伸延，被覆于关节软骨面上，一方面阻断软骨和滑液的接触，影响其营养。另外也由于血管翳中释放某些水解酶对关节软骨，软骨下骨，韧带和肌腱中的胶原基质的侵蚀作用，使关节腔破坏，上下面融合，发生纤维化性强硬、错位，甚至骨化，功能完全丧失，相近的骨组织也产生废用性的稀疏。

2.关节外病变有类风湿性以下小结，见于约10%～20%病例。在受压或磨擦部位的皮下或骨膜上出现类风湿性网芽肿结节，中央是一团由坏死组织、纤维素和含有IgG的免疫复合物沉积形成的无结构物质，边缘为栅状排列的成纤维细胞。再外则为浸润着单核细胞的纤维肉芽组织。少数病员肉芽肿结节出现的内脏器官中。

3.类风湿性关节炎时脉管常受侵犯，动脉各层有较广泛炎性细胞浸润。急性期用免疫荧光法可见免疫球蛋白及补体沉积于病变的血管壁。其表现形式有三种：①严重而广泛的大血管坏死性动脉炎，类似于结节性多动脉炎；②亚急性小动脉炎，常见于心肌、骨骼肌和神经鞘内小动脉，并引起相应症状。③末端动脉内膜增生和纤维化，常引起指（趾）动脉充盈不足，可致缺血性和血栓性病变；前者表现为雷诺氏现象、肺动脉高压和内脏缺血，后者可致指（趾）坏疽，如发生于内脏器官则可致死。

4.肺部损害可以有：①慢性胸膜渗出，胸水中所见“RA”细胞是含有IgG和IgM免疫复合物的上皮细胞。②Caplan综合征是一种肺尘病，与类风湿性关节炎肺内肉芽肿相互共存的疾病。已发现该肉芽肿有免疫球蛋白和补体的沉积，并在其邻近的浆细胞中查获RF。③间质性肺纤维化，其病变周围可见淋巴样细胞的集聚，个别有抗体的形成。

淋巴结肿大可见于30%的病例，有淋巴滤泡增生，脾大尤其是在Felty综合征。

【临床表现】

约80%患者的发病年龄在20～45岁，以青壮年为多，男女之比为1∶2～4。初发时起的缓慢，患者先有几周到几个月的疲倦乏力、体重减轻、胃纳不佳、低热和手足麻木刺痛等前驱症状。随后发生某一关节疼痛、僵硬，以后关节肿大日渐疼痛。开始时可能一、二个关节受累，往往是游走性。以后发展为对称性多关节炎，关节的受累常从四肢远端的小关节开始，以后再累及其它关节。近侧的指间关节最常发病，呈梭状肿大；其次为掌指、趾、腕、膝、肘、踝、肩和髋关节等。晨间的关节僵硬，肌肉酸痛，适度活动后僵硬现象可减轻。僵硬程度和持续时间，常和疾病的活动程度一致，可作为对病变活动性的估价。由于关节的肿痛和运动的限制，关节附近肌肉的僵硬和萎缩也日益显著。以后即使急性炎变消散，由于关节内已有纤维组织增生，关节周围组织也变得僵硬。随着病变发展，患者有不规则发热，脉搏加快，显著贫血。病变关节最后变成僵硬而畸形，膝、肘、手指、腕部都固定在屈位。手指常在掌指关节处向外侧成半脱位，形成特征性的尺侧偏向畸形，此时患者的日常生活都需人协助。关节受累较多的患者更是终日不离床褥，不能动弹而极度痛苦。

约10%～30%患者在关节的隆突部位，如上肢的鹰嘴突、腕部及下肢的踝部等出现皮下小结，坚硬如橡皮。皮下小结不易被吸收，皮下小结的出现常提示疾病处于严重活动阶段。

此外少数患者（约10%）在疾病活动期有淋巴结及脾肿大。眼部可有巩膜炎、角膜结膜炎。心脏受累有临床表现者较少，据尸检发现约35%，主要影响二尖瓣，引起瓣膜病变。肺疾患者的表现形式有多种，胸膜炎，弥漫性肺间质纤维化、类风湿尘肺病。周围神经病变和慢性小腿溃疡，淀粉样变等也偶可发现。

对类风湿关节炎病人功能状态的评定，无统一标准，但下述分类，易被接受。

Ⅰ级：病人完成正常活动的能力无任何限制。