红斑狼疮

【诊断】【治疗措施】【病因学】【病理改变】【流行病学】【临床表现】【辅助检查】【预防】【预后】  

【概述】

红斑狼疮（lupus erythematosus,LE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性的的炎症性结缔组织病，近年来随着对此病认识的提高，更由于免疫技术检测的不断改进，早期、轻型和不典型的病例日见增多，有些病症病人除弥漫性增生性肾小球肾炎外，有时亦可自行缓解。有些病人呈“一过性”发作，经过数月的短暂病程后可完全消失。近年来中西结合的治疗，皮质类固醇和免疫抑制剂的合理应用，使本病的预后有较大的改善。

【诊断】

由于本病病因不明、临床表现变化多端，累及的组织和器官较多，病情复杂，特别是早期不典型患者或仅有一、二个脏器受累者，或无皮疹，甚至无临床表现的。现采用的为美国风湿病协会（ARA）在1982年经修正的诊断标准，共11项：①颧颊部红斑；②盘状狼疮；③光敏感；④口腔溃疡；⑤非侵蚀性关节炎；⑥蛋白尿（＞0.5g/d）或尿细胞管型；⑦癫痫发作或精神病；⑧胸膜炎或心包炎；⑨溶血性贫血或白细胞减少（＜4000/mm³）或淋巴细胞减少（＜1500/mm³）或血小板减少（＜100000/mm³）；⑩抗ds-DNA抗体或抗Sm抗体或LE细胞或梅毒血清反应假阳性。

符合以上四项或四项以上始能确诊，该诊断标准的敏感性和特异性都可达96%，倘结合皮肤狼疮带试验和活组织检查，更可高诊断率。

上海风湿病学会（1987）提出的诊断标准有：⑾蝶形红斑或盘状红斑；⑿光敏感；⒀口鼻腔粘膜溃疡；⒁非畸形性关节炎或多关节痛；⒂胸膜炎或心包炎；⑹癫痫功精神症状；⒄蛋白尿或管型尿或血尿；⑻血小板＜10×109/L（10万/mm³）或白细胞＜4×109/L（4000/mm³）或溶血性贫血；⑼抗核抗体阳性；⑽抗dsDNA抗体阳性或LE细胞阳性；⑾抗Sm抗体阳性；⑿C3降低；⒀皮肤狼疮带试验（非病损部位）或肾活检阳性。符合上述13项中任何4项者，可诊断为SLE。本标准的敏感性为95.5%，特异性为96.7%，特别对早期病例，敏感性较ARA的为高。

【治疗措施】

治疗原则为消除炎症的抗炎疗法和纠正病理过程，使用免疫抑制或促进二方面药物进行免疫调节。

（一）盘状红斑狼疮  治疗需及时以免毁容及继发性癌变，一般先用局部治疗，效果不显时再加用全身疗法。

1.局部疗法  ①皮质类固醇的外用；②皮质类固醇如羟氢氟化泼尼松或醋酸氢化考的松混悬液，1～2周注射一次，可注射8～10次；③液体氮或CO₂雪冷冻疗法。

2.内用疗法  ①抗疟药如氯喹等，氯喹有防光和稳定溶酶体膜，抗血小板聚集以及粘附作用，口服开始剂量为0.25～0.5g/d，病情好转后减量；②酞咪呱啶酮，剂量为200～300mg/d；氯苯酚嗪；③中药六味地黄丸加减，大补阴丸或雷公藤制剂等。

（二）亚急性皮肤型红斑狼疮和深部狼疮  可采用酞咪呱啶酮有一定疗效，氯喹、氯苯酚嗪或雷公藤制剂应用亦有效，无效病例可予皮质类固醇治疗。

（三）系统性红斑狼疮  

1.对轻型病例如仅有皮疹、低热或关节症状者只需应用非甾体类抗炎药，如水杨酸类、吲哚美辛等，然该类药物有时可损伤肝细胞，使肾小球滤过率降低，血肌酐上升，对肾病患者需慎用。如皮疹明显可用抗疟药如氯喹，0.25～0.5g/d，也可用小剂量的肾上腺皮质激素如泼尼松15～20mg/d，酞咪哌啶酮和六味地黄丸加减或雷公藤制剂等服用。

2.重型病例

⑴皮质类固醇：是目前治疗重症自身免疫疾病中的首选药物，可显著抑制炎症反应，能抑制中性粒细胞向炎症部位趋附，抑制其和单核细胞的吞噬功能及各种酶的释放，具有抗增殖及免疫抑制作用，对淋巴细胞有直接细胞毒作用，使NK细胞的数量以及IL-1和IL-2水平皆降低，抑制抗原抗体反应。

适应情况为：①用于其他疗法治疗无效的轻型病例；②急性或亚急性发作，有严重的“中毒症状”如高热、关节痛、无力和/或病变迅速累及浆膜、心、肺、肝、肾、造血器官和其他脏器组织者；③慢性病例如伴有明确的进行性内脏损害者。

泼尼松的剂量约为每日每千克体重0.5～1.5mg，轻型病例可用泼尼松15～20mg/d，重症病例可用泼尼松40～60mg/d，个别病情重笃的，可用泼尼松60～80mg/d，甚至120mg/d。一般认为开始用量宜大，因从小剂量开始，既不能迅速控制病情，使重要器官免受侵犯或使重要器官不致造成不可逆的损害，又反而使激素总量增加，产生更多的副作用。如初量已够，则在12～36小时内退热，1～2天内关节痛消失，发热引起的毒性症状明显好转。若2天内无好转，应将原剂量再增加25～100%，直到症状有明显进步为止。除每日给药外，也可采用隔日（间隔48小时）给药法，即隔日上午顿服2天之药。一旦病情好转稳定1～2击，则可开始逐步减量直至维持量约5～15mg/d。

脉冲疗法  采用上述剂量皮质类固醇激素效果不著时可改用脉冲疗法，以甲基泼尼松1g，加入250毫升作静脉内滴注，连续3日，然后每日泼尼松100mg，3～4周内遽减至维持量；需要时可于2周后重复一疗程，适用于弥漫性增殖性肾小球肾炎，明显神经精神症状，重症溶血性贫血及血小板显著减少等迅速恶化的病例。

⑵免疫抑制药：如环磷酰胺和硫唑嘌呤，两者剂量为每日每千克体重1～4mg，前者主要利用烃基与DNA结合，最明显的是减少抗DNA抗体，血中DNA-抗DNA复合物及其在肾脏中的沉积减少。硫唑嘌呤能换嘌呤核苷酸的合成，代替了DNA的嘌呤基质，从而抑制DNA和RNA的合成。其他有苯丁酸氮芥（2mg，每日2～3次），6巯基嘌呤（50mg，每日3次），氨甲喋呤（7.5～15mg，每周口服一次）等。这类药物常见的副作用有白细胞减少，甚至会骨髓抑制、胃肠道障碍和肝脏损害、易产生继发感染、长期应用可引起不育、畸胎，削弱免疫作用而发生癌肿。环磷酰胺可发生脱发和出血性膀胱炎，需谨慎使用。

适应情况为：①单位使用类固醇无效；②对长期大量皮质类固醇治疗不能耐受；③为了更有效地控制SLE中的某些病损；④在急性症状得到控制后为进一步减少激素维持量或更顺利地逐渐递减激素。常与皮质类固醇合用，例如治疗有肾损害的SLE，特别耐激素性肾炎，从临床应用和动物实验证明，环磷酰胺对狼疮性在肾功能、组织病理和病死率有一定疗效，又在大剂量皮质炎固醇不能控制的中枢神经系统病变，急性狼疮性肺炎，亦可考虑并用此类药物，总的有效率约为30%～50%。

近年来，这类药物在治疗SLE中有不少新的进展，Austin（1986）应用大剂量环磷酰胺静脉脉冲击治疗顽固性磷酰胺静脉拳击治疗的剂量为0.5～1g/m²体表面积，每月一次，待蛋白尿转阴后改为2～3月一次，大多数中层得经4～6次后蛋白尿明显减少，肾功能改善，如经9～12次仍不见效者，需终止治疗，其作用机制认为该疗法能减少肾组织纤维化，改善肾功能和防止衰竭。国内文献中亦陆续发情应用大剂量环磷酰胺冲击治疗SLE的报告：陈顺乐等应用每月冲击1次共19例的顽固性肾炎患者，平均治疗9次，结果尿蛋白有17例转阴或或显著减少（89.5%），9例肾功能有改善。张鸿逵等采用长期、间歇（每月1次，共8次，每2月1次，共3次，每3月1次，共3次，每6月1次维持治疗）静脉滴注大剂量环磷酰胺（0.5～0.75g/m²体表面积)冲击治疗对激素无效难治性狼疮性肾炎20例获得良好效果；史群等采用每周环磷胺1g静脉冲击治疗8例狼疮性肾炎患者，初始环磷酰胺的剂量为400mg（加0.9%葡萄糖液20ml中静脉推）第2周开始给1g（加0.9%葡萄糖液ml中静脉滴），每周1次，共4次，其后改为每月1次作维持治疗，亦获得良好效果；杨岫岩等探索环磷酰胺冲击疗法治疗SLE冲击间期，分2周、3周和4周冲击间期3组，给药15mg/kg，2周组和3周组冲击10次改为每月1次，若病情缓解则每3个月1次，4周组治疗6～12个月，病情缓解后改为每3月1次，获得结果认为环磷酰胺的冲击间期应灵活掌握，对于较严重病例例如多系统损害，神经精神损害，胃病综合征等应该每2周冲击一次，待病情逆转再改为3～4周一次。

环孢菌素A是一种具有免疫抑制及免疫调节作用的新药，它能干扰IL-1的释放及抑制T淋巴细胞的活化，初始剂量以3～3.5mg/(kg·d)为宜（一次或分二次口服），如经4～8周无效，可间隔1～2月增加0.5～1mg/(kg·d)，最大剂量为5mg/(kg·d)，适用于经其他药物治疗无效的患者。

⑶免疫增强剂：企图使低下的细胞免疫恢复正常，如左旋咪唑、胸腺素、转移因子等。

⑷血浆交换疗法：其原理是企图除去特异性自身抗体，免疫复合物以及参与组织损伤非特异性炎症介质如补体、C-反应性蛋白、纤维蛋白原，并能改善单核吞噬细胞系统清除循环免疫复合物的能力，一般在多脏器损害，激素效果不著、器质性脑综合征、全血细胞减少及活动性肾炎等重症病例进行。因作用短暂，仍需配合激素和免疫抑制剂等治疗。文献中已报导有50余例采用长期间隙性血浆交换疗法合并免疫抑制疗法，获得病情缓解。

⑸透析疗法与肾移植：晚期肾损害病例伴肾功能衰竭，如一般情况尚好，可进行血液透析或腹膜透析，除去血中尿素氮及其他有害物质，以改善氮质血症等情况。肾移植需在肾外损害静止时进行，用亲属肾作移植，2年存活率据统计为60%～65%，用尸体肾移植为40%～45%。

⑹中医中药：根据辨病与辩证相结合，本病可分成热毒炽盛、阴虚而虚、阴虚阳虚、毒邪攻心、肝郁血瘀等型施治。热毒炽盛型相当于急性和亚急性病例，治以清热解毒，滋阴凉血，方用犀角地黄汤加减；阴虚血虚型相当于轻度活动病例，治以养阴补血，凉血解毒，方用知柏地黄汤加减或大补阴丸。阴虚阳虚型见于肾病病例，治以滋阴壮阳，方用二仙汤和右归饮加减。毒邪攻心型见于心脏累及病例，治以养心安神，气血二补，方用养心汤加减。肝郁血瘀型见于肝脾肿大病例，治以疏肝理气，活血化瘀通络，方用消遥散加减。

此外，针刺疗法对皮疹、关节痛和消肿，音频电疗对消炎、消肿和止痛均有一定疗效；雷公藤制剂、红藤制剂以及复方金荞片均可应用，特别前者为一有相当疗效的抗风湿病药物。

近有人应用溴隐亭治疗SLE亦取得一定效果；对病情活动伴严重感染时，有人试用大剂量γ球蛋白静脉滴注治疗，曾获得良好的疗效。对无菌性股骨头坏死需要整形外科进行关节转换成形术或关节固定手术。

【病因学】

本病病因不明，近研究证实本现是以各种免疫反应异常为特征的疾病，至于其造成免疫障碍的因素可能是多方面的。

（一）遗传背景  本病的患病率在不同种族中有差异，不同株的小鼠（NEB/NEWF、MRL₁/1pr）在出生数月后自发出现SLE的症状，家系调查显示SLE患者的一、二级亲属中约10%～20%可有同类疾病的发生，有的出现高球蛋白血症，多种自身抗体和T抑制细胞功能异常等。单卵双生发病一致率达24%～57%，而双卵双胎为3%～9%。HLA分型显示SLE患者与HLA-B₈，-DR₂、-DR₃相关，有些患者可合并补体C2、C4的缺损，甚至TNFa的多态性明显相关；近发现纯合子C₂基因的缺乏，以及-DQ频率高与DSLE密切相关；T细胞受体（TCR）同SLE的易感性亦有关联，TNFa的低水平可能是狼疮性肾炎的遗传基础。以上种种提示SL有遗传倾向性，然根据华山医院对100例SLE家属调查，属多基因遗传外，同时环境因素亦起重作用。

（二）药物  有报告在1193例SLE中，发病与药物有关者占3%～12%。药物致病可分成两类，第一类是诱发SLE症状的药物如青霉素、磺胺类、保太松、金制剂等。这些药物进入体内，先引起变态反应，然后激发狼疮素质或潜在SLE患者发生特发性SLE，或使已患有的SLE的病情加剧，通常停药不能阻止病情发展。第二类是引起狼疮样综合征的药物，如盐酸肼酞嗪（肼苯哒嗪）、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、苯妥因钠、异烟肼等，这类药物在应用较长时间和较大剂量后，患者可出现SLE的临床症状和实验室改变。它们的致病机理不太清楚：如氯丙嗪有人认为与双链NDA缓慢结合，而UVA照射下与变性DNA迅速结合，临床上皮肤曝晒日光后能使双链DNA变性，容易与氯丙嗪结合产生抗原性物质；又如肼苯哒嗪与可溶性核蛋白结合，在体内能增强自身组织成份的免疫原性。这类药物性狼疮样综合征在停药症状能自生消退或残留少数症状不退。HLA分型示DR₄阳性率显著增高，被认作为药源性SLE遗传素质。药物引起的狼竕样综合征与特发性红斑性狼疮的区别为：①临床青海 ，累及肾、皮肤和神经系统少；②发病年龄较大；③病程较短和轻；④血中补体不减少；⑤血清单链DNA抗体阳性。

（三）感染  有人认为SLE的发病与某些病毒（特别慢病毒）感染有关。从患者肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞，皮损中都可发现类似包涵体的物质。同时患者血清对病毒滴度增高，尤其对麻疹病毒、副流感病毒ⅠⅡ型、EB病毒、风疹病毒和粘病毒等，另外，患者血清内有dsRNA、ds-DNA和RNA-DNA抗体存在，前者通常只有在具有病毒感染的组织中才能找到，电镜下观察这些包涵体样物质呈小管网状结构，直径20～25μm，成簇分布，但在皮肌炎、硬皮病、急性硬化全脑炎中可亦可见到。曾企图从有包涵体样物质的组织分离病毒未获成功，故这些物质与病毒关节有待证实。近有人提出SLE的发病与C型RNA病毒有密切关系。作者对47例SLE测定血清干扰素结果72.3%增高，属α型，含酸稳定和酸不稳定两种，干扰素的浓度与病情活动相平行。已知α型干扰素是白细胞受病毒，多核苷酸或细菌脂多醣等刺激后产生的，此是否间接提示有病毒感染的可能。亦有人认为LE的发病与结核或链球菌感染有关。

（四）物理因素  紫外线能诱发皮损或使原有皮损加剧，少数病例且可诱发或加重系统性病变，约1/3SLE患者对日光过敏，Epstein紫外线照射皮肤型LE患者，约半数病例临床和组织学上的典型皮损。两个月后皮肤荧光带试验阳性，如预先服阿的平能预防皮损。正常人皮肤的双链DNA不具有免疫原性，经紫外线照射发生二聚化后，即DNA解聚的胸腺嘧啶二聚体转变成较强的免疫原性分子，LE患者证实有修复二聚化DNA的缺陷。亦有人认为紫外线先使皮肤细胞受伤害，抗核因子得以进入细胞内，与胞核发生作用，产生皮肤损害。寒冷，强烈电光照射亦可诱发或加重本病。有些局限性盘状红斑狼疮曝晒后可演变为系统型，由慢性型演变成急性型。

（五）内分泌因素  鉴于本病女性显著多于男性，且多在生育期发病，故认为雌激素与本病发生有关，通过给动物做阉割，雌NZB小鼠的病情缓解，雄鼠则加剧，支持雌激素的作用。于无性腺活动期间即15岁以下及50岁以后发生本病的显著减少，此外口服避孕药可诱发狼疮样综合征。有作者对20例男性SLE测定性激素水平发现50%患者血清雌二醇水平增高（对照组5%增高），65%患者睾酮降低（对照组10%降低），雌二醇/睾酮比值较健康对照组高。上述各种象都支持雌激素的论点。妊娠时SLE病情的变化亦与性激素水平增高有关。此后由于孕酮水平迅速增高，孕酮/雌二醇比值相应增高，从而病情相对平稳，产后孕激素水平降低，故病毒可能再度加重。近发现SLE患者血清中有较高的泌乳素值，导致性激素的继发性变化，有待进一步研究。

（六）免疫异常  一个具有LE遗传素质的人，在上述各种诱因的作用下，使机体的免疫稳定机能紊乱。当遗传因素强时，弱的外界刺激即可引起发病。反之，在遗传因素弱时，其发病需要强烈的外界刺激。机体的免疫稳定紊乱导致免疫系统的调节缺陷，发生抑制性T细胞丧失，不仅在数量上，且功能亦减低，使其不能调节有潜能产生自身抗体的B淋巴细胞，从而使大量自身抗体形成而致病。有人在狼疮鼠中发现早期有B细胞的过度活跃，但没有见到调节T细胞的缺陷，提出产生自身抗体的B淋巴细胞株，逃脱了T细胞的控制调节，即在T淋巴细胞调节功能正常时，亦能产生自身抗体，亦即所谓SLE的B细胞逃脱理论。有人认为是由于辅助性T细胞的功能过强，引起免疫调节障碍产生大量自身抗体。亦有人提出可能是单核细胞或巨噬细胞的活力过度，通常产生某种因子，刺激辅助性T细胞，或直接刺激B细胞，引起自身免疫。提出“禁株学说”的人认为机体免疫稳定的紊乱，导致T、B细胞比例失调或B辅助/诱导细胞与T抑制/细胞毒性细胞比例失调，结果禁株淋厂细胞失去控制，过度增殖引起自身免疫病变。

近研究发现SLE患者有细胞因子分泌异常，IL-1乃由单核巨噬细胞合成，它可使SLE的B细胞增殖、介导B细胞自发的产生IgG，形成免疫复合物，引起组织损伤。MRL/1pr小鼠肾巨噬细胞中含有较多IL-1mRNA，体外培养可产生大量IL-1，IL-1可诱导IL-6、IL-8、TNF等炎症因子产生，与狼疮肾炎发生有关，IL-1活性与光敏感有关。约50%患者血清中IL-2含量增高，几乎所有SLE患者血清中高水平的IL-2R，且活动期比缓解期高。IL-2主要由CD⁺₄T细胞产生；为T细胞的生长因子。此外SLE患者血清IL-6水平升高，在活动期更明显，在SLE患者出现中枢神经SEL活动期，IL-10水平升高，IgG生成增多，较多证据提示IL-10在B细胞异常活化中起重要作用。这些细胞因子网络动态平衡失调引起异常的免疫应答，同时亦参与局部的致病性作用。

关于自身抗原形成的机理可由于①组织经药物、病毒或细菌、紫外线等作用后，其成分经修饰发生改变，获得抗原性；②隐蔽抗原的释放，如甲状腺球蛋白、晶体、精子等在与血流和淋巴系统相隔离、经外伤或感染后使这隔离屏障破坏，这些组织成份进入血流，与免疫活动细胞接触成为具有抗原性物质；③交叉过敏的结果。

【病理改变】

LE的基本病理变化是结缔组织的粘液样水肿，纤维蛋白样变性和坏死性血管炎。粘液样水肿见于疾病早期，发生在基；纤维蛋白样变性是自身免疫球蛋白、补体和DNA等抗原以及纤维蛋白混合构成嗜酸性无结构物质，沉积于结缔组织而成，象结缔组织变性；中、小血管壁的结缔组织发生纤维蛋白样变性，甚至坏死，血栓形成，出血或局部缺血等病变，构成坏死性血管炎。在内脏器官可见苏木素小体，是由中性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的胞核受相应的自身抗体作用后变性所形成的嗜酸性均匀团块。

皮肤的组织病理变化为表皮萎缩，基底细胞液化变性，真皮上部有嗜色素细胞增加，胶原纤维水肿，并有纤维蛋白样变性，血管和皮肤附属器周围有成片淋巴细胞，少数浆细胞和组织细胞浸润，管壁常有血管炎性变化。

肌肉以横纹肌常遭累及，肌束间和肌束内的结缔组织呈小病灶性纤维蛋白样变性，围管性淋巴细胞、浆细胞等浸润，有时可见肌纤维萎缩或透明变性。

肾脏中肾小球先受累，后出现肾小管病变，主要为肾小球毛细血管壁发生纤维蛋白样变性或局灶性坏死，内有透明血栓以及苏木素小体，或毛细血管样基底膜呈灶性增厚，严重时弥漫性增厚，形成所谓“铁丝圈”损害，为DNA、抗DNA抗体，补体和纤维蛋白物等沉积。肾小球除毛细血管病变外，细胞数目亦可增多，主要为系膜细胞增生，往往呈灶性。肾小球