大骨节病(2)

都主伙1849年土地测量员yurenski最先发现本病，但也有人提出伊尔库次克医生Filatov于1830年首先发策在Zabaikaye居民中有“畸形性关节炎”的存在。在我国，自17世纪以来，某些地方志上已有类似本病的记载。1934年我国医学界开始有关于本病的报道。

2.病区范围

本病在我国分布于由东北斜向西南的宽带状地域内，包括黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、山西、河北、北京、河南、山东、陕西、甘肃、青海、四川、西藏共14个省、市、区的302个县。主要发生在农村，有病人约170多万。

在俄罗斯，本病分布于西伯利亚东南部，有两个病区，大的一个在赤塔州，小的一个在阿穆尔州，和我国黑龙江、内蒙古毗邻。赤塔州病区位于额尔古纳河的支流乌洛夫河流域，因而本病在俄罗斯也叫乌洛夫病（Urov disease）。按赤塔医学院资料，本病的检出率在1924年为31.0±0.4%，到1983年降至6.3±0.4%。据我国杨建伯等1991年对赤塔病区的考察，只在60岁以上老人中看到典型大骨病病人，青少年中未查出新发病例。说明在原苏联本病已被控制。

在朝鲜，本病分布在北部山区，即与我国毗连的咸镜北道、咸镜南道、平安北道的一些地我。

文献中还提到亚洲、欧洲甚至非洲的一些国家也有本病的散在病例。综上所述，现在资料说明，本病是发生在我国、俄罗斯的西伯利亚东南部和朝鲜西北部的一种有明显地区性地方病。

3.我国大骨节病病区

其位置大体相当于东南温暖湿润地带与西北寒冷干旱地带之间的过渡部位。一般以山区、半山区、丘陵地多见，在山间谷地、河谷、甸子等低洼潮湿地区发病亢重。在西北黄土高原，以沟壑地带发病较多。东北松嫩平原、松辽平原的个别地方亦可找到发病很重的村屯。

本病病区大致与土壤低硒地带一致，与克山病（一种地方性心肌病）病区大部分重叠。

4.灶状分布

无论在原苏联或中国，本病不仅只出现在特定的地区，而且在同一个病区内不同的居民点病情相差悬殊。有时相距很近的2个村屯，1个患病率很高，1个很低。有时在成片发病地区内却存在基本无病的“健康岛”；或相反，在大片非病区出现1个“病岛”这种灶状或片状分布在较长时间内保持相对稳定，介有时也可见病区的自然扩大或缩小现象。

5.病区分类

本病常常隐匿起病，缓慢发展，很多病变持续终身，因而不能简单地以患病率来判定某一时期内1个病区病情的轻重。近来我国流行病学家提出了“活跃病区”的概念，按病情活跃程度将病区划分为以下3类：

⑴活跃病区：特点是儿童中新发病例多，手指X线影像以变化迅速、能反映新鲜病变的干骺端改变为多见。

⑵静止病区：特点是儿童中找不到新发病例，手指X线影象以变化缓慢、能反映陈旧病变的骨端改变为主。

⑶相对静脉病区；介于以上两者之间，儿童中新发现病例较少，手指X线影像骨端改变多于干骼端改变/

6.本病主要发生于病区内以当地产玉米与麦类为食的农户，特别是贫困农户。

⑴年龄：主要累及生长中的儿童和少年，成年人中新发病例很少。儿童一般在7～8岁开始发病，重病区的发病可以提前。陕西曾报道3个月零7天的婴儿X线检查有类似本病的干骼端变化。永寿县大骨节病科学考察中在3岁儿童病理证实为大骨节病；但检查140例病区胎儿，均未发现本病的典型改变。

⑵性别：男女发病率无明显差别。

⑶民族：我国汉、满、回、蒙、朝、藏、达斡达民族，生活在病区的俄罗斯人、日本人均可罹患，看不出有种族易感性。有些调查中看到的民族间的差异，实际上可能只是反映了生活条件方面的差别。例如东北有的病区内汉族居民患病重，朝鲜族轻，可能主要与主食不同有关。患病重的汉族居民以玉米为主食，患病轻的朝鲜族居民主食为大米。朝鲜族居民主食为玉米者，即与汉族居民同样患病。

⑷家庭多发：久居病区的同一家庭内常见2个以上的患者。这可能由于在同样生活条件下接触致病因素的机会相等，不能证明有遗传因素参与。

【临床表现】

一、症状与体征

本病常在不知不觉中起病，病人初期可能自觉缺乏，四肢无力，皮肤感觉异常（如有蚁走感、麻木感等），肌肉酸麻、疼痛等。这些症状常常不衡定，不明显。其主要的、典型的临床表现都与骨软骨损害和关节功能状态密切相关。

1.早期表现

在关节明显变大、出现短指（趾）畸形之前，早期症状、体征多缺乏特征性。根据大量调查和随访观察，以下几种表现值得重视。

⑴关节疼痛：往往为多发性、对称性，常先出现于活动量大的指关节和负重量大的膝、踝关节。病人感觉为胀痛、酸痛或“骨缝痛”。

⑵指未节弯曲：即第2、3、4指的末指节向掌心方向弯曲，常大于15º。这是本病出现最早的体征，在病区对早期诊断具有一定意义。但非病区少数儿童也可有程度较轻（小于15º）的指末节弯曲现象；病区没有指末节弯曲的青少年也可发生本病。指末节弯曲常与手指歪斜并存。歪斜以食指多见，其次是中指、环指。

⑶弓状指：手指向掌侧呈弓状屈曲。

⑷凝状指节增粗：一般发生在中节。

2.病情发展后的表现

本病病情发进展以后，除关节疼痛等早期表现继续加重外，主要有以下症状体征出现：

⑴关节增粗：最多见的是多发性、对称性指间关节增粗，常先出现在第二、三、四指的第一指间关节。一般右手指关节增粗比左手明显，受机械损伤的关节或妇女带顶针的指关节增粗较重。

⑵关节活动障碍：在手表现为晨起感觉握拳僵硬，握拳不紧，指尖不能接触掌横纹，握住的拳不能迅速伸展。肘关节屈伸受限，呈屈曲挛缩。肩关节受累时病人用手从头后摸不到对侧的耳朵，甚至洗脸洗不着前额。膝关节内翻或外翻，呈罗圈腿或剪刀形腿。由于膝、髋关节屈曲变形，病人蹲下困难，腰部脊柱代偿性前凸，臀部后凸，走路时步幅小，出现摇摆或瘸拐，呈“鸭行步态”，踝关节跖屈和背伸障碍。病人的疼痛和活动障碍常表现为休息后或晨起加重，稍事活动症状减轻。不少病人晨起后，需先扶床沿“遛遛”，然后才能迈步。

⑶关节磨擦音：从细小捻发音到粗糙的磨擦音不等。由于关节面不光滑、关节囊滑膜绒毛的增生、脱落等因素引起。

⑷关节游离体：既可来源于剥落的关节软骨碎片，也可由增生的滑膜绒毛脱落而来，后者多为细小的米粒小体。游离体在关节腔内活动可能被卡住，形成关节绞锁而引起剧痛；随关节活动使游离体松动而得到缓解。

⑸骨骼肌萎缩：本病的四会肌肉，特别是小腿和前臂的屈侧肌肉常见萎缩，有时甚至出现在关节有明显改变之前。本病后期由于疼痛和关节活动受限制，更有废用性因素参与，以致萎缩更加严重。

⑹短指（趾）畸形：指节发育比常人短，手小形方。或因各指（趾）发育障碍程度不同，其长短失去正常互相间的比例关系。

⑺短肢畸形，身材矮小：各管状骨发育障碍程度常不均等。有的病人桡骨早期生长停止，尺骨相对较长，尺骨茎突向下主背侧移位，手向桡侧倾斜，造成巴德隆畸形（Madelung's deformity）。发病年龄小而病变重者可形成大骨节病性侏儒，病人肢体与头及躯干不成比例，一般上臂明显短于前臂，小腿明显短于大腿，躯干接近正常人。

3.本病的分期分度

根据病的情轻重，本病可分为早期、Ⅰ度、Ⅱ度和Ⅲ度，其主要临床表现见表102-3。根据15年以上大骨节病病人的回顾性调查，早期病人有的可变为正常，有的可演变成Ⅰ度、Ⅱ度甚至Ⅲ度，但7岁以后发病者无1例变为Ⅲ度。早期临床体征有可逆性，Ⅰ度以上患者可保持不变或持续加重。因而对早期患者的治疗极为重要。

表102-3  大骨节病分度及其临床表现

症状体征 早期 Ⅰ Ⅱ Ⅲ 关节疼痛 + ++ ++ ++ 指关节掌屈 + + + + 关节晨僵 ± + ++ +++ 关节增粗  ± + ++ ++ 关节活动障碍 ± + ++ +++ 关节磨擦音 ± + ++ +++ 关节游离体 - - ++ ++ 短指（趾）畸形 - - + +++ 肘关节屈曲 - + ++ +++ 骨骼萎缩 - + ++ +++ 短肢畸形，身材矮小 - - - +++ 劳动能力下降 - + ++ +++

注：符号意义，-，无；±，可疑；+，轻度；++，中度；+++，重度。

由表102-3可见，早期与Ⅰ度的主要分界点在于是否确有多个指关节增粗；Ⅰ度与Ⅱ度的主要分界点在于是否有短指畸形；Ⅱ度与Ⅲ度的主要分界点在于是否有短肢畸形、身材矮小。

二、X线分型

因软骨坏死而继发的骨质改变的X线影像已见表102-1、102-2。由于病人发病年龄、受累部位、病变发展阶段不同，X线有不同表现。原苏联与我国学者曾主要依据于部X线改变将本病分为以下几型。

⑴干骼型：以干骼端改变为主，包括临时钙化带变薄、模糊、中断、消失，干骼端出现凹陷、硬化等。干骺型发生于学龄前及学龄儿童，反映骺板软骨坏死后的继发变化，代表大骨节病较早的损害，临床症状多为阴性或非常轻微。干骺型的X线变化除很明显的硬化在非病区儿童中较少见外，其他征象均可在非病区儿童中出现。因而在同一地区没有发现Ⅰ度以上典型病例的情况下，不宜仅凭某几点干骺端X线改变就诊断为本病。前面谈过的日本发现的所谓大骨节病，就是由于没有充分注意到这一点。

⑵干骺骨骺型：除上述干骼端变化外，骨骺也有变化，如骨骺常呈锥状或其他变形，嵌入凹陷的干骺端等。此型多发生于学龄及青春期，反映骺板软骨的一部分发生全层坏死，其干骺侧和骺核侧同时有生长障碍和骨质变化，局部骺板早期穿通化骨。这是干骺型的进一步发展。

⑶骨端型：以骨端改变为主，包括骨性关节面模糊不整、变薄、中断、凹陷变形、硬化、甚至碎裂等改变。多发生于学龄儿童至青春期以后年龄段，反映关节软骨深层坏死继发的骨质改变。骨端的变化发展较慢，合并其他关节损害多。骨端出现变化的诊断意义比干骺端的变化更重要，更具有特异性。

⑷骨关节型：见于骺线闭合、骺板软骨消失之后，包括骨关节面的严重破坏、凹凸不平、增生硬化、骨刺形成、骨质碎裂、囊性变、骨端粗大畸形等改变。常累及多关节，X线所见类似退行性（增生性）关节病，是本病的晚期表现。

除以上4型外，近年还有人增加干骺骨端型、干骺骨骺骨端型等。

尽管这类分型至今仍为放射线学工作者所沿用，但这种按部位的描述性分类既不便于和临床分度结合，又难以反映病变性质；且当有多个关节受累时，每个病变部位表现不一，因素使用这种分型方法有很大的局限性。

【辅助检查】

大骨节病除骨软骨损害和骨骼肌萎缩小，其他组织脏器迄今尚未证明有何规律性改变。对于软骨坏死及继发的骨质改变，目前还缺乏可靠的、简便易行的实验室检测手段。另外，本病已形成的骨骼病变可延续终身，早年研究者对本病所做的一些实验室检查，其所见空间哪些是本病所固有的，哪些是继发反应或合并其他疾病的结果，也不易分辨。近年来有些检查是为研究发病机制而进行的，对观察群体有其意义，应用于个体价值不大。这里介绍近年来的一些主要研究结果。

1.与骨、软骨代谢有关的检查

⑴血浆碱性磷酸酶（ALP）活性升高，特别是X线有典型改变的大骨节病儿童较病区健康对照和非病区健康对照均有显著增高。在没有明显肝、肾等脏器官损害的情况下，ALP主要来自骨骼，反映成肌细胞功能活跃。

⑵尿中羟赖氨酸明显增高，且随X线所反映的病情加重而上升。侧同样为胶原分解产物的羟脯氨酸变化却不太规律。有时报告中尿羟脯氨酸在活跃重病区有增高趋势，有的报道则相反。

⑶尿中硫酸软骨素（Chs）的排泄量升高，反映软骨基质的分解增多。Chs的硫酸化程度降低，用醋酸纤维素薄膜电沪泳法查出病人尿中Chs的电泳迁移率明显变大，说明Chs的分子量变小。

⑷血液硫酸化因子活力低下（见前文）。

2.与肌肉代谢有关的检查

由于本病病人骨骼肌萎缩出现较早，故很早就有人测定反映肌肉代谢的一些成分。早年和近年检测的结果大同小异。基本变化是，血中肌酸、肌酐含量减少，尿肌酸含量明显升高，尿肌酐偏低或变化不显著。

3.红细胞的形成与功能改变

在光镜下，本病患儿血中靶形红细胞出现的频率增多。在扫描电镜下，变形的红细胞（棘状细胞和口状细胞）增多。这些都提示本病的红细胞膜有结构与功能的异常。前面我们已谈过本病患儿红细胞膜的总磷脂量减少，磷脂中各种组分的比例失常，表明红细胞膜的脂质双层结构有一定改变。在功能方面，发现红细胞膜上的Na⁺，K⁺-ATP酶活性有下降趋势，红细胞骨架蛋白之一的肌动蛋白有增加趋势，荧光偏振技术测定结果表明红细胞膜的流动性稍有降低。

4.血液酶谱

应用生化自动分析仪检测，发现本病患儿血浆中的谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶等均较对照组增高。虽然这些变化程度较轻，但在统计学上有显著差异，并在多个病区的检查中能得到重复。这些改变提示本病除骨、软骨受累外，还可能有其他组织细胞轻微的、可逆性的损害。

5.与机体代硒有关的改变

本病病人的血硒、发硒、尿硒、红细胞硒无降低，含硒的血液谷胱甘肽过氧化物酶（CSH-Px）活性下降；与此相一致，血中脂质过氧化物的含量明显高于非病区对照人群。应注意的是，这些变化主要反映了病区人群与非病区人群之间的差异；同样居住在病区的人群，则无论病轻组、病重组、或病区健康组之间，都看不出有何规律性的差别。

6.免疫功能状况

永寿县大骨节病科学考察的检测表明，病人的免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均无显著变化。便来自内蒙古的报道称本病病儿的IgM明显低于对照组。

在永寿县考察中测定病人血清中9种抗体（包括抗软骨细胞抗体、抗心肌抗体、抗线粒体抗体、抗骨骼肌抗体等）均为阴性。提示本病不像是自身免疫性疾病。

【鉴别诊断】

临床上需要与大骨节病鉴别的疾病主要有2类，一类是引起关节粗大、疼痛的疾病；一类是引起软骨内成骨障碍、短肢畸形、身材矮小的疾病。鉴别时主要应掌握各自疾病的特征，以及大骨节病有地区性等特点。

⑴退行性骨关节病（骨关节炎、增生性关节炎）：其与晚期大骨节病的相同之处是有关节软骨的退行性变和破坏脱落，发生关节疼痛、僵硬、关节粗大、活动爱限制。和大骨节病不同之处在于：①多发生于40岁以后的chengren，青年人少见，几乎不见于儿童；②无短指（趾）、短肢畸形；③关节受累为非对称性；④肌萎缩不明显。

⑵分离性骨软骨炎：在关节软骨部分分离形成关节游离体、引起关节交锁方面，与大骨节病晚期有相似之点。主要不同之点是：①受累部位主要是双膝关节或革单一关节（如踝部），手指改变少见；②不影响骺板软骨生长，无短指、短肢畸形；③多有外全国各地史。

⑶类