单纯疱疹病毒性角膜炎(2)

【发病机理】

HSV对人的传染性很强。20岁以上的成年人中，血清抗体阳性率达90%，而出现临床临床者只占1～10%。原发感染仅见于对本病毒无免疫力的儿童，多为6个月至5岁的小儿。原发感染后病毒终生潜伏于体内待机再发。继发感染多见于5岁以上儿童和chengren。一些非特异性刺激如感冒、发热、疟疾、感情刺激、月经、日晒、应用皮质类固醇、退翳及创伤等都可能成为复发的诱因。按照Nesbarn和Green等的意见本病的发病情况大致如下：

1.显性或隐性感染  HSV从泪液中扩散至角膜、结膜、眼深部组织及附属器。

2.神经潜伏感染  HSV从三叉神经末梢沿神经索行至三叉神经节细胞核内，并在此潜伏。病毒从周围组织中消失。

3.神经元内HSV的活化  在各种挑拨动因的作用下，破坏了病人全身稳定状态，处于潜伏感染过程的病毒发生活化，并沿神经轴索回到周围组织。

4.在周围组织繁殖  病毒在周围组织内繁殖，并扩散到泪液中。

5.角膜炎复发。

6.再次潜伏于神经元。

关于其复发机理还不十分清楚，除了和HSV本身的因素（型和株）及潜伏感染有关外，宿主方面至少还和下列因素有关。

1.细胞免疫  近来较多的资料表明，基质型患者在复发过程中，体液免疫似乎不起什么作用，因为全身体液滴度IgM、IgG无明显改变；而细胞免疫却低于正常水平。Easty报道基质型患者的淋巴细胞转化试验明显低于上皮型患者和正常人群。Centifan报道复发患者的白细胞移动抑制试验也较正常人群低下。加藤富子（1979）采用五种非特异性抗原作皮下注射，观察迟发性皮内反应来判断细胞免疫状态，结果三种以上抗原阳性者，正常人群为98%，基质型患者为71%，二者有显著差异。此外，临床上还常见到长期应用皮质激素、免疫抑制剂的患者或淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤患者容易发生严重的HSV性角膜炎，从另一个侧面证实细胞免疫功能低下，是导致本病复发的一个主要因素。

2.组织相容性抗原（HLA）  最近研究表明本病与HLA抗原存在症一定的关系。Zimmermann等发现复发患者的群体中HLA-B₄的出现频率较正常人显著升高。是孤寡国际疱讨论会指出基质型的群体中DRW₃出现率为48%，而对照群体为24%，二者有显著差异。Foster的报道指出频率复发的患者HLA-A₃显著增多，B₈、B₂₇轻度增多，而非复发者80%为HLA-A₂。因此认为A₃、B₈、B₂₇可能是一病复发的一个因素，而A₂是抵抗复发的因素。总之关于这方面的研究还仅仅是开始，病例尚少，有待进一步证明。

3.特应性  特应性是一种与家族血统及反应素（主要是IgE）有关的变态反应。Blndi、Michel、Denis等的统计表明患者中37%具有特应性，而正常人仅有10～15%具有特应性，两者有显著差异。患者采用屋尖、壁虱等提取物进行脱敏疗法，经过1～5年观察，结果临床症状和复发均有所减轻。

【临床表现】

本病临床表现复杂，除了典型的树枝、地图及盘状角膜病灶形态外，还有一些不典型的临床改变，因此给诊断和治疗带来很大困难。各型不仅具有独特的临床特征，而其发病机理及治疗原则也不尽相同，染色各型之间是可以相互转化的。决定这种转化的因素非常复杂，除了与HSV的型和毒株及宿主的免疫功能（主要是细胞免疫）有关外，还与治疗方法有关（特别是皮质固醇的应用）。

1.原发感染  原发感染仅发生血清抗体阴性者，多见于儿童。6个月以内婴儿可通过胎盘从母体获得抗单疱病毒抗体，因素发生感染者少见，以后随着这种抗体逐渐消失。1～3岁最易感染，至5岁时已有60%感染，15岁时有90%以上感染。

原发感染主要表现为全身发热和耳前淋巴结肿痛，眼部损害极为少见，主要有：

⑴疱疹性眼睑炎  眼睑皮疹的族一周后小泡干涸，结痂脱落不留痛疤。

⑵急性滤泡性结膜炎  结膜充血、肿胀，滤泡增生，甚至出现假膜。

⑶点状或树枝状角膜炎 出现上述两种症状的患者大约有2/3的病例可出现点状角膜炎或树枝状角膜炎的改变。

2.复发感染  既往已有疱疹病毒感染，血清中存在抗体，在挑拨因子作用下，第一次发病或复发病例均属复发感染。其感染来源多为内源性（即病毒存在于角膜、泪腺、结膜系三叉神经节内），少数亦可为外源性。

⑴浅层型  病变波及上皮及浅基质层，是本病最基本的类型，也是临床上最常见，最易诊断的类型。包括树枝状角膜炎和地图状角膜溃疡。

①树枝状角膜炎  本型是HSV直接感染上皮细胞的结果。病毒侵入上皮细胞后，引起细胞增殖变性，随之坏死脱落形成上皮缺损，病损区边缘部的上皮细胞显示病毒增殖活跃（即上皮细胞内浸润），因此病毒分离率可达90%～100%。

形态呈树枝状。病灶大小不一，可单枝也可多支，其末端或分枝处呈结节状膨大，病灶宽1毫米，中央微凹陷，边缘部呈灰白色增殖性隆起。裂隙灯后部映照法检查，该隆起缘是由细小的灰白色颗粒所组成。病灶区荧光素染色阳性，并可由此逐渐弥散到周围上皮下。作业树枝状角膜炎的初期或不典型改变，有小泡性角膜炎、点状角膜炎、星芒状角膜炎和卷丝状角膜炎等改变。

临床上与本型极相似的是带状疱疹病毒引起的树枝状角膜炎，其主要鉴别参考第二节。

病程一般长达数周乃至数月，如无其它合并症，26～27%的病例可自然愈合，无瘢痕或遗留少量薄翳。若向深层发展，可演变成地图状角膜溃疡或盘状角膜炎，治疗不当月或慢性迁延不愈时还可发展成变性疱疹。

②地图状角膜溃疡  由树枝状角膜炎进一步扩大加深发展而来。溃疡边缘部的上皮细胞显示病毒增殖活跃，病毒分离阳性率仅次于树枝角膜炎。

呈扩大的树枝或不规则的地图状形成，边缘不齐，成锯齿状，周围有明显的灰白色隆起边缘。溃疡底部的基质层混浊水肿，常合并有后弹力膜皱褶及前房闪光现象。

需与地图状角膜溃疡鉴别的是流行性结膜角膜炎和其它眼病所引起的上皮糜烂症。裂隙灯后部反射检查法可见前者边缘部上皮内浸润（+），后者为（-）。

治愈后多数遗留斑翳。若继续向深部发展，可演变成深部溃疡；上皮愈合，病情迁延可发展成盘状角膜炎；治疗不当可发展成营养障碍性溃疡。

⑵深层型  病变波及基质深层和内皮层，是本病的复杂类型，包括盘状角膜炎、基质坏死性角膜炎、深部溃疡及角膜葡萄膜炎。

①盘状角膜炎  浅层型病变上皮愈合后，基质层仍有慢性水肿及浸润，即可发展成盘状角膜炎。少数也可起病后直接患病。关于其确切的发病机理，至今还不十分清楚，有病毒直接感觉学说，抗原抗体反应学说及内皮损害学说。目前多倾向抗原抗体反应学说。基质及内皮细胞属中胚组织，对单疱病毒的易感性不如上皮细胞，因此所引起的病理改变不是细胞的增殖和变性，而是对病毒抗原的迟发性超敏反应的结果。盘状角膜炎表现为基质层的水肿多于浸润，基质坏死型则由于免疫复合物在基质层的不断沉积，激活补体，吸引大量中性粒细胞，引起基质浸润重于水肿，导致组织的损伤和溶解。以上两型病毒分离很难成功，但电镜检查，基质细胞内可发现有病毒颗粒存在。

由于角膜循环的特点，位于角膜中央或旁中央有一近似圆盘状的灰白色混浊区，春轮廓由于基质层水肿而模糊不清，周围有一个不完全透明区，混浊区新生血管较少，光切而明显增厚，几乎全部病例都伴有后弹力层皱褶。荧光素染色为阴性。活动期可伴有皮皮性浮肿及上皮性角膜炎。除盘状混浊外，还可表现为多种形态如弥漫性、局限性、环形、马蹄形等。

在盘状角膜炎中，90%为单疱病毒所致，此久10%可能发生于带状疱前、牛痘及腮腺炎等病毒引起的角膜改变，必须根据病史、病毒分离等加以区别。

盘状角膜炎预后较好。少数病例基质水肿消退后，可残留环形可马蹄形混浊。慢性经过或长期局部使用皮质类固醇可导致变性疱疹的发生。

②基质坏死性角膜炎  临床较少见。最初在混浊水肿的基质层中，出现致密的灰白色斑块及团块状混浊，以后逐渐扩大并互相事融合，发生组织的溶解。其临床及病理改变与角膜移植术后的排斥反应极为相似。

基质坏死性角膜炎是本病最严重的类型之一。预后极差，常可造成后弹力膜膨出、穿孔和虹膜脱出。

③深部溃疡 由浅层病变治疗不当月，恶化加重演变而来，特别是皮质类固醇的滥用，使原来已经低下的细胞免疫水平更为低下，同时抑制了纤维母细胞、胶原和粘多糖的合成，致使深部溃疡形成。该型溃疡边缘虽然也有活动性病变（上皮细胞内浸润），但一般病毒分离阳性率较低。免疫功能的检查多显示细胞免疫功能低下。

溃疡位于角膜中央或旁中央，深达1/2基质以后。睫状充血明显。其形成已失去树枝状或地图状的典型外观，而近似圆形或椭圆形。溃疡周围有放射状皱褶形成。溃疡底部有灰白色坏死组织，严重者合并后弹力膜膨出、前房积脓、穿孔甚至混合感染。

本型临床上极易和细菌性所引起的匐行性角膜溃疡及真菌性前房积脓性角膜溃疡相混淆（尤其是混合感染者），必须根据病史、塗片及培养检查加以区别。

本型预后极差，若任其自然转归，则往往有发生广泛前粘连、继发青光眼、眼内炎等。乃至丧失眼球的危险，即使勉强瘢痕愈合，也将成为盲目。

④角膜葡萄膜炎 上述两种类型常合并有虹膜睫状体炎的发生，故称为角膜葡萄膜炎，可先有浅层损害，而后累及深层组织，亦可开始于深层（虹膜炎或内皮炎），然后波及整个角膜。现已证实部分病例在发作时，可从房水中查到病毒存在。长期局部应用皮质类固醇可能是导致本型增多的一个原因。

除了相应的角膜改变外，裂隙灯检查，角膜后壁可出现羊脂状或大块的色素性KP、前房积脓（偶有积血）及眼压升高。虹膜及瞳孔缘常有结节形成，消退后要残留灰白色的脱色素斑。

单纯的泡疹性虹膜炎是否存在，目前尚有争议，此型以流感流行时较为多见。

同盘状角膜炎或深部溃疡。

⑶变性疱疹型  病变虽可波及全层，但以浅层为主，包括慢性表层角膜炎及营养障碍性溃疡。

由浅层病变和单纯盘状角膜炎发展而来，呈慢性经过。可能与角膜感觉的减退、泪腺的异常、前弹力膜的损伤、基质层的炎症有关。近来多强调与上皮基底细胞再生过程不稳定、抗病毒药物的毒性反应以及内皮功能的紊乱更直接有关。因此局部长期滥用皮质激素及抗单疱药物和反复使用腐蚀及退翳疗法，都是形成本型的直接原因。本型病毒分离很难成功。免疫功能检查多在正常范围。

①慢性表层角膜炎  形态多变，表现为多发性上皮糜烂，丝状角膜炎及小水疱性角膜炎。

②营养障碍性角膜溃疡  上皮糜烂经久不愈，反复脱落进一步发菜成营养障碍性角膜溃疡。该溃疡边缘鲜明，无上皮内浸润的隆起边缘。呈圆形或椭圆形，刺激症状轻微，故又有惰性溃疡（indolent ulcer）之称。

过去曾把该型称为晚期变性疱疹，实际上该型不是本病发展的最后结果，只要诊断明确，局部尽可能减少一切刺激（包括各种药物），促使上皮修复，不少病例还是可望得到较好的转归。