药物反应的遗传基础

第八章　药物遗传学

　　药物遗传学（pharmacogenetics）是生化遗传学的一临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。因为在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，结核药。在体内主要通过N－乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,简称乙酰化酶）。将异烟肼转变为乙酰化异烟肼而灭活（图8－1）。按对异烟肼灭活的快慢，人群中可分出两类：一类称为快灭活者（rapid inactivator），血中异烟肼半减期为45－110分钟；另一类称为慢灭活者（slow inactivator），半减期2－4.5小时。而慢灭活者是由于乙酰化酶的遗传缺乏故灭活较慢。此酶系由常染色体一对等位基因控制。快灭活者（RR）与慢灭活者（rr）均为纯合子，杂合子（Rr）则具有中等乙酰化速度，不同种族慢灭活者发生率不同：埃及人高达83％，白种人50％左右，黄种人10％－30％，爱斯基摩人仅为5％。由于异烟肼乙酰化+速度的个体差异对结核病疗效有一定影响。如每周服药1－2次则快灭活者疗效较差。但从毒性作用看，慢灭活者有80％发生多发性神经炎（polyneuritis），而快灭活者仅20％有此副作用。这是由于异烟肼在体内可与维生素B6反应，使后者失活，从而导致B6缺乏性神经损害，故一般服异烟肼需同时服用B6可消除此种副作用。此外，服用异烟肼后有个别人可发生肝炎，甚至肝坏死。发生肝损害者中86％是快灭活者，其原因是，乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝有毒性作用。

图8-1　异烟肼的灭活过程

　　通过N－乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物尚有磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普鲁卡因酰胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯达嗪、氨苯砜等。对这些药物快慢灭活的临床意义仅有一些零星材料，尚需进一步探讨。

　　三、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症

　　葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD）缺乏症是一种主要表现为溶血性贫血的遗传病，一般平时无症状，但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。

　　众所周知，红细胞中糖代谢主要是通过无氧糖酵解进行，但也有10％通过戊糖代谢旁路（图8－2）。G6PD活性正常是,可以生成足量NAKPH，从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中（特别是气体性药物作用下）生成的H2O2的毒性作用。

　　不难看出，若G6PD缺乏，NADPH生成不足，则红细胞GSH含量减少，H2O2可迅速将GSH破坏，过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后，Hb的4条肽链接触面不稳定而散开，Hb内部的SH也被氧化，导致Hb变性。变性的珠蛋白附着于红细胞膜上，在显微镜下可观察到，即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外，H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基，故这种红细胞易在血中破坏。最近研究表明，NADPH的减少本身，也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于以上原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或肝）窦而遭阻留破坏，引起血管内和血管外溶血。

图8-2　红细胞的戊糖代谢旁路

　　基因突变所产生G6PD生化变异型已报告400种以上。中国人中已发现30多种。根据临床表现可天冬   CT2   487   G→A   甘→丝

　　注：Ch3的内含子Ⅺ93位有C→T突变。Ch3突变为为一种同义突变，具有多态特点

　　G6PD缺乏症呈世界性分布，但比较集中于亚热带地区。据估计全球G6PD缺乏症患者达2亿人。我国主要分布于黄河流域以南各省，尤以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率高，约4％－20％。

　　G6PD缺乏症是某些常见药物性溶血的遗传基础。已知能引起G6PD缺乏者溶血的药物和化学制剂有数十种之多，有不少是常用药物（图8－2）。故G6PD缺乏症患者因治疗必须使用表8－2中某些药物时，应在医生严密监护下使用。G6PD缺乏症尚是蚕豆病、新生儿黄疸、某些感染性溶血（如病毒性肝炎、流感、大叶性肺炎、伤寒、腮腺炎等）发生的遗传背景，其中新生儿黄疸引起核黄疸可导致患儿智力低下，甚至死亡。

表8－2 G6PD缺乏者应禁用或慎用的药和、化学制剂及食物

　　四、血卟啉症

　　药物反应也可以在遗传病的基础上发生。血卟啉症（porphyrias）的急性发作就是一个典型的例证。血卟啉症是一组涉及血红素合成有关酶遗传性缺陷的疾病，除其中有些类型表现为对光敏感皮肤出现红斑、水疱、溃疡、感染等症状外，其余常见类型主要表现为急性腹痛、便秘、呕吐、周围神经运动障碍（如肌无力、麻痹）以及精神症状（幻觉、精神错乱、焦虑等），尿中和粪中卟啉及卟啉前体物质增多。不同酶缺乏是形成各种类型的遗传基础。病人的缓解期可无症状，仅有尿和粪中卟啉类物质排泄增多。但多种药物，可诱导急性发作，如巴比妥、利眠宁、眠尔通、磺胺类药、苯妥英钠、灰黄霉素、雌激素等。药物诱发本病发作的机理未明。有人认为，这些药物可以加速δ氨基γ酮戊酸（ALA）合成酶的合成。ALA增多因而生成的胆色素原（尿和粪卟啉前体物）也增多。预防本病发作的有效方法就是避免使用上述药物及其他诱发因素（如饮酒、日晒等）。