染色体畸变综合征

第三节　染色体畸变综合征

　　染色体病（chromosomal disease）或染色体畸变综合征（chromosome aberration syndrome ）是一大类严重的遗传病，通常伴有发育畸形和智力低下，同时也是导致流产与不育的重要原因。一般估计染色体畸变见于0.5%-0.7%的活产婴儿，7.5%的胎儿，自发流产儿约1／2有染色体异常。现今已知的染色体病超过100种，已报告的染色体数目和结构异常在500种以上。随着高分辩显带及其它细胞遗传学新技术的应用，今后还会发现临床表现，故称为综合征。通常如果没有染色体物质明显增多或减少。如一些染色体重排(平衡易位、倒位)就不一定引起表型异常。染色体的多态或异态性（polymorphism或heteromorphism）通常不伴有异常表型，故不称为染色体畸变综合征。

　　二、染色体异常发生的频率

　　综合许多国家的资料，大约有15％的妊娠发生流产，而其中一半为染色体异常所致，即约为5％-8％的胚胎有染色体异常。不过在出生前，90％以上已有自然流产或死产。流产愈早，有染色体异常的频率愈高。新生儿染色体异常调查结果见表2－3。

　　不同地区染色体异常发生的频度相关不大，波动于0.47-0.84%之间，用表2－3中的发病率对我国新生儿中染色体异常发病率作了外推估算（表2－4）。

　　普通chengren染色体调查的资料很少。1986-1987年，我国四川省曾进行过大规模的遗传病流行病学抽样调查，其染色体病月经，但有少数能妊娠和生育。精神发育迟滞或智力低下（mental retardation,MR）是本病最突出最严重的表现，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50之间，高于50的很少。行为、动作倾向于定型化，抽象思维能力受损最大。

　　（3）实验室检查：过氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。此外，患者对阿托品特别敏感，患者乙酰胆碱缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、便秘等症状，而免疫功能失调，如淋巴细胞和丙球蛋白减少则是患儿易感染的原因。

图2－17　先天愚型患者
右图：1岁女孩
左图：16岁女孩

　　（4）核型：核型可分为三型，各型的比例是：典型的（游离型），即47，＋21占95％；嵌合型即46／47，＋21占1％-2%;易位型占3％-4％。游离型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状典型而且显著。由于嵌合型通常具有两个细胞系，其症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较典型者为轻。如果三体细胞很少，则表现与正常人无异。易位型的核型有多种,最常见的是Dq21q，占全部易位型的 54.2%,其次是21qGq,占40.9％，其它易位型5％。一般说来，易位型的症状比典型的要轻些，在Dq21q中，最常见的是14q21q，占Dq21q的58.5%，其次为13q21q，占22%，而15q21q占19.5%。21qGq易位中，21q21q占83.3%，而21q22q仅占16.6%。无论体积易位，患者虽然只有46条体，但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上，加上正常的两条21号，仍多了一条额外的21号长臂，而决定本病的关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体的症状。

　　（5）遗传学：典型的21三体几乎都是新发生（de novo）的，与父母的核型无关，经是减数分裂时不分离的结果。不分主离常发生在母方生殖细胞，约占病例数的95％，另5％见于父方，而且主要发生在第一次减数分裂。典型的21三体只有极少一部分是遗传的，即母亲是本病患者。此外，不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细胞较少的嵌合体，因而她们的子女有可能获得额外的21号染色体。男性患者不能生育，没有遗传给下一代的问题。

　　嵌合型患者有两个或两个以上的细胞系（图2－6）。它们是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离，就会产生47，＋21和45，－21两个细胞系。而后一种细胞是很维存活的。因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系。

　　易位型的21三体征患者细胞中有一条易位的染色体，后者通常由一条Ｄ组或Ｇ组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合（罗氏易位）而成。Dq21q易位中，55%是新发生的，45%是由于双亲之一有平衡易位。21qGq 易位几乎全部(96%)是新发生的，由遗传而来的仅占4％。

　　各种易位的遗传后果不同。Dq21q平衡易位的携带者通过减数分裂可以形成6种配子，而受精后除不能发育者外，可以产生正常胎儿、易位型三体患儿和平衡易位携带者三种胎儿（图2－12）。因此，检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。

　　21qGq易位中，21q22q和21q21q易位的遗传学意义不完全相同。如果双亲之一为21q21平衡易位携带者，就没有可能娩出表型正常的胎儿，因为他们只能产生三体或单体的合子。21q22q易位的遗传后果与Dq22q相似，只是前者更多通过父亲传递而后者多由母亲传递得来。

　　（6）遗传咨询：各种类型再发风险不同。对游离型的21三体性，再发风险率与年龄特异风险率相近（即35岁以下约为0.5%，35％岁以上约为1％）。然而，如双亲（通常是母亲）之一嵌合体则风险会增加。总之，已产生一个21三体患儿，其再发风险0.5%,而染色体畸变的总风险为1.2％，即不排除再生产其它染色体异常的患儿。

　　易位型有大约1／2的病例是新发生的，另1／2是双亲的之一平衡易位引起的。前者复发风险很小，而平衡易位导致的再发风险则可以根据经验估计。理论上如双亲之一为平衡易位携带者，产出患儿风险为33.3%。但实际风险低得多，这与双亲哪一方为携带者有关。Dq21q易位携带者若是母亲，生产患儿的风险为10％-15％；如为父亲，则风险为5％或更小。21q21q易位的情况与之大体相同，但易位染色体由父方传递的百分比较D／G易位要多，风险率在10％以下。21q21q平衡易位携带者的后代100％均是三体征患儿，携带者不宜生育。

　　（7）预后：患者平均寿命只有16.2岁。50％的患儿在5岁以前死亡。只有8％的患者超过40岁，2.6%超过50岁。根据四川省的资料，人群中患病率仅约为再生时的1／10。

　　2．13三体综合征 1960年Patau首先描述本病，故又称为Patau综合征。新生儿中的发病率约为1：25 000，女性明显多于男性。