功能失调性子宫出血

【诊断】【治疗措施】【病因学】【发病机理】【病理改变】【临床表现】【鉴别诊断】  

【概述】

功能失调性子宫出血（dysfunctional uterine bleeding，DUB），简称功血，系指由于HPOU轴功能失调，而非为生殖道器质性病变所引起的，以月经失调为特征的异常性子宫出血。

【诊断】

目的在于确定异常子宫出血病因、病理和临床分型，并排除生殖道器质性病变所致出血。

一、病史  仔细询问个人发育史和月经史（初潮年龄、周期、经期、经量、伴随症状和体征）、病因和诱因、发病情况、诊疗过程，尤应注意所用激素和药物的名称、剂量、疗效、激素测定和内膜诊刮的病理结果。

二、查体  注意全身营养状况，有无贫血、血液病、出血疾病症状体征（出血点、淤斑、紫癜和黄疸）、淋巴结和甲状腺及乳房检查。盆腹腔有无肿物和肝脾是否肿大等。

三、妇科检查  未婚妇女仅作肛腹诊。已婚妇女应常规作三合诊检查。注意观察出血量、来源、性质、子宫颈、子宫、卵巢有无肿瘤、炎症、子宫内膜异位症等器质病变。肛查了解后盆腔和直肠情况。

四、辅助检查  目的了解卵巢功能（排卵和黄体功能）和子宫内膜组织病理变化。

（一）诊断性刮宫：欲监测排卵应于月经前1～2天或行经头6小时内诊刮。欲确定功血类型，则应于行经第五天后诊刮。诊刮兼有诊疗双重意义，故必须彻底全面，尤应注意两侧宫角部，刮出物全部送检。除未婚少女外，诊刮是功血诊疗必行步骤。

（二）排卵和黄体功能监测

1.基础本温（BBT）：双相型曲线提示有排卵，高温相缩短（＜8天）或不稳定见于黄体功能障碍。单相型曲线提示无排卵。

2.yindao细胞学和宫颈粘液功能（数量、粘稠度、拉丝度和结晶型）检查：评估排卵和黄体功能。

3.激素测定：包括：FSH、LH、PRL、E₂、P、T_O、17KS、17OHCS、T₃、T₄等。

4.超声检查：观察卵泡发育、排卵和黄体情况，并排除卵巢肿瘤。

（三）血液和凝血、纤溶功能检查：包括血红蛋白、红细胞、白细胞、血球压积、出凝血时间、凝血酶原时间、血清铁测定和必要时骨髓穿刺检查。

（四）肝肾功能检查：包括：总蛋白、A/G、转氨酶（GOT、GPT、γ-GT）胆红素、BUN、血糖和血脂测定。

【治疗措施】

依患者年龄、功血类型、内膜病理、生育要求确定治疗原则、方法、药物和监测。系统的功血治疗包括：祛除病因、迅速止血、调整月经、恢复功能和避免复发等方面。

一、无排卵型功血的治疗  青春期无排卵功血以促排卵，建立规律月经，避免复发为治则。更年期无排卵功血，则以遏制子宫内膜增生过长诱导绝经，防止癌变为重点。

（一）止血：方法包括刮宫、激素和药物疗法

1.刮宫：除未婚妇女，无论有排卵抑或无排卵型功血出血时，刮宫均可迅速而有效地止血兼有诊治双重意义。刮宫应彻底，刮出物全部送病理检查。并依内膜病理于术后第五天开始调经治疗。

2.性激素：包括：雌、孕、雄激素止血。

（1）大剂量雌激素止血：仅用于青春期功血贫血不甚严重（Hb≥80g/L）者。原理是大剂量雌激素快速促进内膜增生，修复创面而止血。缺点是剂量大，胃肠反应重，停药后撤退出血多，并有抑制下丘脑—垂体轴之虞，故现已较少采用。

方法：已烯雌酚或苯甲酸雌二醇2mg肌注，每6～8小时1次。经3～4次注射（24～36小时）流血停止后减量。即每3天递减1/3剂量之幅度至1mg/d（肌注或口服），于止血后20天停药。从撤退出血的第五天开始调经治疗。

（2）大剂量孕激素止血：适用于各年龄组各类功血。原理是促进内膜同步性分泌化而止血，停药后出现集中性撤退出血。

方法：①口服：炔诺酮5.0～7.5mg，或甲地孕酮、安宫黄体酮8～10mg。每4～6小时1次。经3～4次口服后（24～36小时）流血停止，改每8小时1次口服。然后每3天递减1/3剂量之幅度至维持量。炔诺酮2.5～5.0mg/d，或甲地孕酮、安宫黄体酮4～6mg/d，于止血后20天停药。为防止突破性出血，也可配伍小剂量雌激素如乙菧酚0.25～0.5mg/d傍晚服。从撤退性出血的第五天开始调经治疗；②肌注：复方已酸孕酮（已酸孕酮250mg+戊酸雌二醇5mg/Amp）1支肌注，1～2天止血。于第七～十天再肌注１次复方已酸孕酮即完成1个周期治疗。为加快止血也可加注苯甲酸雌二醇2mg，或复方黄体酮1支（黄体酮20mg+苯甲酸雌二醇2mg/Amp）。止血后每周注射1支复方黄体酮，3～4次完成1个周期治疗。从撤退性出血的第五天开始调经治疗；③药物性刮宫：适用于少量淋漓出血且近期无大量出血者。原理是使用孕酮使内膜在短期内分泌化并集中撤退。方法：黄体酮20mg/d×3～5天，停药后3～5天出现集中性撤退出血自然停止。为减少出血量也同时配伍丙酸睾丸酮25～50mg/d。或使用三合激素1支/d×3天行药物性刮宫。从撤退性出血第五天开始调经治疗。

（3）雄激素：仅作为雌、孕激素止血的辅助疗法，旨在抗雌激素，减少盆腔充血和增强子宫肌张力并减少出血量，但不能缩短出血时间和完全止血。青春期少女慎用。丙酸睾丸酮25～50mg/d×3～5天后，改每周1～2次，周期总剂量不超过300mg。

3.药物疗法：包括止血药、抗纤溶药、前列腺素合成酶抑制剂、凝血因子、宫缩剂和输血等综合措施。

（1）止血药：目的在于改善血小板功能，缩短凝血时间，降低血管脆性和通透性，改善微循环，刺激造血。方法：止血敏（dicynone）250～500mg肌注或静滴；安络血（adrenosin）5～10mg肌注；维生素K、C口服。

（2）抗纤溶药物：目的在于抗纤维蛋白溶解并抑制纤溶酶原激活因子。方法：①6-氨基已酸（EACA）4～6g加入10%葡萄糖液100ml快速滴注（15～30分钟），后改为1g/h速率维持，每天总量6～12g；②止血芳酸（PAMBA）300～500mg加入10%葡萄糖液100～200ml滴注，每天总量600～1000mg；③止血环酸（Trans-AMCA）200～300mg加入10%葡萄糖液中滴注，每天总量400～600mg。

（3）前列腺素合成酶抑制剂：①消炎痛（indomethacine）25mg×3/d；②甲灭酸（acid mefenamice）250mg×3/d；③氯灭酸（acid chlofenamice）200mg×3/d。

（4）凝血因子和输血：如纤维蛋白原、血小板和新鲜血液输入。中药三七、云南白药也有良好止血效果。宫缩剂无明显止血效果。

（二）调节周期：系在止血治疗的基础上，模拟生殖激素节律，以雌-孕激素人工周期疗法，促使子宫内膜周期发育和脱落，改善HPO轴反馈功能，停药后可出现反跳性排卵和重建规律月经。

1.全周期疗法

（1）雌-孕激素序贯疗法：适用于青春期功血。于月经周期第五天开始口服已烯雌酚0.5～1.0mg/d×20～22天。后10天加服安宫黄体酮8～10mg/d，或后5天加注黄体酮20mg/d。3个周期1疗程。

（2）雌-孕激素合并疗法：适用于育龄和更年期功血，内膜增生过长，月经过多者。①口服避孕药Ⅰ号或Ⅱ号片（全量或半量片）从月经周期第五天口服1片/d×22天，共3个周期。②安宫黄体酮4mg+已烯雌酚0.5mg/d，或炔诺酮2.5mg+已烯雌酚0.5mg/d×20～22天，共3个周期。

（3）孕激素疗法：炔诺酮2.5～5.0mg/d；或甲地孕酮、安宫黄体酮4～8mg/d；或氯地孕酮12mg/d×20～22天。共3个周期。

（4）孕-雄激素疗法：即在孕激素疗法基础上，每天辅加甲基睾丸素5～10mg含化，以加强对HPOU轴抑制作用。

2.后半周期疗法：仅限于调节周期，辅佐黄体，控制出血。方法：从月经周期的第十五～二十四天（后半周期）每天口服或肌注雌-孕激素共10天。药物包括：①口服避孕药Ⅰ号或Ⅱ号片（全量或半量片）/d；②炔诺酮2.5～5.0mg，或甲地孕酮、安宫黄体酮6～8mg+已烯雌酚0.25～0.5mg/d；③复方黄体酮1支/d×5～7天（周期第二十一～二十五天）。

（三）促排卵治疗：适用于青春期无排卵型功血，及育龄妇女功血希冀生育者。促排卵治疗可从根本上防止功血复发。

促排卵治疗以生殖激素测定为指导，适当选择促排卵药物和配伍：①CC-hCG；②hMG-hCG；③GnRHa脉冲疗法；④溴隐亭疗法等。

（四）遏制子宫内膜增生过长，防止癌变，诱导绝经，适合于更年期无排卵功血伴内膜增生过长（腺囊型/腺瘤型），或合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症者。常用药物和疗法包括：

1.丹那唑（Danazol）200mg×3/d，口服。

2.内美通（R₂₃₂₃,Gestrinone）2.5mg×2/周，口服。

3.三苯氧胺（Tamoxifen）20～40mg/d，口服。

4.GnRHa 300～500μg×/d，1H。

以上药物均为3个月1个疗程。必要时重复治疗。

（五）手术疗法：适合于激素或药物治疗无效或复发者。方法包括：经宫腔镜行微波、红外线、液氮冷冻、激光或显微外科内膜剥脱术。近绝经妇女，内膜腺瘤型增生、不典型增生，合并子宫肌瘤、子宫腺肌症、严重贫血者可施行子宫切除术。

二、排卵型功血的治疗  原则是抑制月经过多，辅佐黄体功能，调整周期，防止复发。

（一）抑制月经过多：①全周期雌—孕激素合并疗法；②孕激素周期疗法；③孕—雄激素疗法；④雄激素疗法：从月经周期第五天开始口服含化甲基睾丸素10mg/d×20～22天。或丙酸睾丸酮25mg×2/周，共4周；⑤后半期雌孕激素合并疗法；⑥前列腺素合成酶抑制剂；⑦抗雌—孕激素疗法（丹那唑 、内美通、三苯氧胺等）。

（二）辅佐黄体功能

1.促排卵疗法；适合于卵泡成熟不良，黄体不健，不孕和习惯性流产者。方法：①CC-hCG；②hMG-hCG；③pFSH-hCG；④GnRHa疗法等。

2.辅佐黄体功能：适用于黄体功能不健和萎缩不全者。方法：①hCG疗法：于排卵期肌注hCG5000～10000IU，5天后再肌注5000IU辅佐黄体。或排卵后4、6、8天每天肌注hCG2000IU；②CC疗法；③孕酮疗法：排卵后安宫孕酮4～8mg/d×10天口服；或BBT上升后7天开始肌注黄体酮10～20mg/d×5～7天；④后半周期雌—孕激素合并疗法；⑤溴隐亭疗法。适用于合并高泌乳素血症者，从月经周期第五天开始口服溴隐亭2.5mg/d；⑥地塞米松疗法。适用于合并高雄激素血症者，0.5mg/d。

三、合并症治疗  功血常并发贫血、低蛋白血症、营养不良，故应加强支持疗法。另外，功血可为某些全身疾病首发症状（如再生障碍性贫血、白血病、血小板减少性紫癜、脾亢、肝硬化），或伴存内分泌代谢疾病（甲状腺、肾上腺疾病、糖尿病）和妇科疾病（子宫肌瘤、内膜息肉、盆腔淤血症、多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤、内膜癌），故积极治疗原发病和合并症是十分重要的。

【病因学】

一、全身性因素  包括不良精神创伤、应激、营养不良、内分泌和代谢紊乱，如缺铁、贫血、再障性贫血、血液病和出血病、糖尿病、甲状腺和肾上腺疾病。

二、HPO轴功能失调  包括生殖激素释放节律紊乱、反馈功能失调、排卵和黄体功能障碍。

三、子宫和子宫内膜因素  包括螺旋小动脉、微循环血管床结构和功能异常，内膜甾体受体和溶酶体功能障碍，局部凝血机制异常，和前列腺素TXA₂、PGI₂分泌失调。

四、医源性因素  包括甾体类避孕药、宫内节育器干扰正常HPOU轴功能。某些全身疾病的药物（尤以精神、神经系）可经神经内分泌机转影响正常月经功能。

【发病机理】

正常月经周期是一种生物钟现象（biological clock）受内外环境因素的影响及神经内分泌的调节，使女性生殖生理、生殖内分泌功能遵循严格的生物节律（biological rhythm），即出现明显的昼夜节律（circadian Rhythm）、月节律（lunar rhythm）和季节律等。任何干扰月经神经内分泌调节的因素，均可以致月经失调和异常子宫出血。

一、性激素分泌失调  无排卵功血时，单一而长期雌激素刺激使子宫内膜渐进性增生、增殖至高度腺囊型、腺瘤型增生过长，甚至进展成为子宫内膜癌。由于缺乏孕酮对抗和腺体分泌化，子宫内膜肥厚、腺体增多、腺腔扩大、腺上皮异常增生。内膜血运增多，螺旋小动脉迂曲缠绕。而雌激素引起的酸性粘多糖（AMPS）聚合和凝胶作用，使间质内血管通透性降低，影响物质交换，造成局部内膜组织缺血、坏死脱落而引起出血，而AMPS的凝聚作用，同时也妨碍了子宫内膜脱卸，使内膜呈非同步性剥脱，造成内膜长期不规则性出血。

有排卵功血时，黄体或为过早退化致黄体期过短、月经频发；或为萎缩不全、孕酮持续分泌致黄体期（经前）出血、经期延长、淋漓不止，或为两者兼而有之。机理是雌—孕激素分泌不足，尤孕酮分泌不足，以使子宫内膜完全分泌化，腺体、间质和血管发育不成熟，且由于雌—孕激素非同步性撤退，而造成子宫内膜不规则剥脱和异常出血。

二、前列腺素作用  现知前列腺素（PG），尤PGE₁、E₂、F_2α、血栓素（thromboxane，TXA₂）和前列环素（prostacyclin，PGI₂）是一组活性较强的血管和血凝功能调节因素，它们经调节子宫血量、螺旋小动脉和微循环、肌肉收缩活性、内膜溶酶体功能和血凝纤溶活性5个方面影响子宫内膜出血功能。

TXA₂在血小板生成，其引起微血管收缩、血小板凝聚、血栓形成和止血。而PGI₂在血管壁生成，作用与TXA₂相反呈强力扩张微血管，抗血小板凝聚，防止血栓形成，其活性为PGE₁20～30倍，PGD₂10～15倍。PGI₂也抑制花生四烯酸、ADP、胶原所诱发的血小板凝聚，并逆转内/外源促凝物质所引起的凝血反应。TXA₂和PGI₂功能协调和动力平衡，是维持正常子宫内膜出血和止血的重要机制，其作用也受性激素、肾上腺素能神经活动的调节，也受子宫肌收缩活动的影响。

人类子宫肌肉和内膜存在两类PG受体（R₁和R₂），其分别与PGE₂、PGF_2α有强亲和力、PGA、E舒张，而PGE₂、F_2α收缩微血管、微循环；而对子宫肌层PGI₂、E₁、D₂呈松弛作用，PGD₂、H₂呈收缩作用。

三、子宫内膜螺旋小动脉和溶酶体结构和功能异常。

螺旋小动脉异常，干扰子宫内膜微循环功能，影响内膜功能层脱落和剥离面血管和上皮修复，影响血管舒缩功能和局部血凝纤溶功能导致异常子宫出血。

子宫内膜细胞溶酶体功能受性激素调节，并直接影响前列腺素合成，从而与内膜脱落和出血相关。现知子宫内膜细胞内高尔基体—溶酶体复合物（Golgi-lysomal complex）巯基水解酶（acy-hydrolase enzymes）中的磷脂酶A₂（phospholipase A₂），控制着花生四烯酸从磷脂酰甘油中的释放。花生四烯酸一经释放，即瀑布性地代谢生成活性PGE₂、F_2α、TXA₂、PGI₂而影响内膜结构和功能。

子宫内膜超微结构观察证实：从卵泡期至黄体期，溶酶体数目和酶活性进行性增加。孕酮稳定而雌激素破坏溶酶体膜的稳定性。因此，当月经前孕酮降低，或功血时雌激素/孕酮比例失调，均将破坏溶酶体膜的稳定性，导致磷脂酶A₂从溶酶体中析出释放，而进入胞浆体细胞（Cytoplasmic cell），引起花生四烯酸活化和PG_s瀑布性形成。另一方面溶酶体膜破裂使破坏性水解酶（destructive hydrolases）析出和释放，将引起内膜细胞破裂、内膜层崩塌、坏死和出血。

四、凝血和纤溶系统激活作用  观察表明：功血时常伴有凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ缺乏，血小板减少，贫血，缺铁和Minot-Von