肝纤维化(3)

Ⅳ型胶原在合成代谢过程中不需去除端肽而沉积于细胞外基质，故血中Ⅳ型胶原的含量升高可能反映了肝血窦基底膜的更新率（Turnover）加快。基础和临床研究均发现血清Ⅳ型胶原水平和肝纤维化及门脉高压程度密切相关，与肝脏炎症活动关系较小。

血清CⅣCP（NC1）和CⅣNP（7S）亦与肝纤维化程度相关。因为Ⅳ型胶原在肝血窦、增生的胆管和界板周围基底膜沉积，故血中CⅣCP（NC1）和CⅣNP（7S）的升高反映了基底膜的持续重建（Remodeling）过程中的降解。在肝脏纤维化晚期纤维性胶原（Ⅰ、Ⅲ型胶原）增生不活跃时这 些指标仍可增高。

4.血清Ⅳ型胶原（CⅣ）

Ⅳ型胶原分布于大的胶原纤维之间，现已有测定CⅣ的RIA和ELISA方法。分子层析实验证明血清中的检测到的抗原为CⅣ的降解产物，因而它是一项反映间质胶原降解指标，若和反映间质胶原合成的指标PⅢP联合应用能更好地了解纤维增生和纤维分解的平衡情况。本指标的另一特点是不受人体生长的影响，故也适用于儿童患者。但是肾纤维化和全身结缔组织疾病时血清CⅣ升高也很显著，临床上应注意鉴别。

5.血清层连蛋白P1（Lam）

Lam也是基底膜的主要成分，血清Lam水平与肝纤维化程度及门脉-肝静脉压力的Laminin P1 RIA药盒（现由日本公司生产）测定了71例急、慢性肝炎患者的血清Lam，发现慢性活动性肝炎和肝硬化组（3.42±1.13μ/ml，6.58±1.05μ/ml)明显高于慢性迁延性肝炎组（1.23±0.2μ/ml），且在18例慢性肝病患者中有门脉高压者（8.07±3.95μ/ml)高于无门脉高压者（3.63±1.34μ/ml），还发现急性肝炎和原发性肝癌血清LamP1也明显升高。这些结果和国外学者的报道基本一致。有人认为商品化药盒所采用的抗原至少有7种成分，而肝脏中只有其中的一、二种，故血清中LamP1水平升高幅度较小而在诊断肝纤维化方面不够敏感。现已有采用单克隆双抗体夹心法的新测定方法，其特异性和敏感性更高。

6.血清透明质酸（HA）

肝纤维化时血清HA水平升高一方面是由于贮脂细胞对其合成增加，别一方面可能是由于肝血窦毛细血管化（内皮细胞失去HA受体）、肝血窦内皮细胞受损伤（失去代谢HA的能力）导致肝脏对血清中的HA摄取和降解减少所致。国外学者发现慢性丙型肝炎患者血清HA水平与肝脏纤维化分级呈正相关(r=0.47,P＜0.01)且不受年龄的影响，与肝脏炎症活动指数关系不大；若以90μg/L为界值（Cutt-off），则诊断出2～3级肝纤维化的特异性为92%，敏感性为55%，而且血清HA随肝纤维化加重或治疗好转而相应升高或降低。国内张鲁榕等首先建立HA的RIA测定方法，在254例肝病患者中发现有慢性活动性肝病者HA升高明显，若以350ng/ml为界值，则诊断肝硬化的敏感性为87.5%。在晚期肝硬化时，由于肝血窦内皮细胞功能更低下，故血清HA值可能更高，此与血清PⅢP等反映活动性肝脏纤维增生的指标不同。

7.血清纤维连续蛋白受体（Fn-R）

Fn-R是Integrin家族的一个成员，肝纤维化时可在肝窦周细胞浆膜和纤维增生区过度表达。日本学者观察到在慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝病和肝细胞癌时血清Fn-R明显升高并与组织学纤维化程度一致，认为是较好的肝纤维化血清学指标。

8.粗纤维调节素（Undulin）

粗纤维调节素存在于胶原致密纤维的表面，当胶原结构破坏时，它游离出来而进入血中，故和Ⅳ型胶原一样属于反映胶原降解的指标。

9.细胞粘合素（Tenascin）

细胞粘合素主要分布于肝血窦周间隙，于肝纤维化早期在中央静脉周围、细纤维间隔内及细胞外基质和肝细胞的交界处沉积。可能是一种反映活动性肝纤维增生的指标。

10.金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP-1）

现已有测定血清TIMP-1的ELISA药盒，有人测定了慢性酒精性肝病患者血清TIMP-1，发现其水平和肝纤维化程度有较高的相关性，且在各组慢性肝病之间重叠较少，是一项反映肝脏细胞外基质降解活性低下的指标。

11.其他指标

因为细胞外基质特别是胶原的代谢涉及到许多酶类，故从理论上来说可以通过测定合成和降解胶原的酶类来判断肝脏纤维增生和纤维降解的平衡情况。但是酶活性的测定方法繁琐、影响因素多，且无商品化、标准化的药盒上市，所以尚未在临床得到广泛应用。已经报道过的有赖氨酰氧化酶（Lysy1Oxidase）、血清免疫反应性脯氨酸羟化酶（S-IR-β-PH）、血浆脯氨酸肽酶（Prolidase）及N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（N-acety-β-glucosaminidase，NAG）等，在肝纤维化和肝硬化的诊断方面均有一定的意义。至于以前认为是肝硬化指标的单胺氧化酶（MAO）诊断早期肝纤维化的敏感性和特异性均不高，现已不常应用。