痛风(2)

2.兼有降脂作用的尿酸促排药  醋磺已脲（acetohexamide）系磺脲类口服降糖药。偶然发现在降糖同时兼有显著尿酸促排作用。其降糖作用机制与其它磺脲类降糖药相同，主要刺激胰岛β细胞释放胰岛素，并继发地使肝糖原释放减少和阻滞肝胰岛素酶作用。尿酸促进机制则主要由于其侧链的球已基，抑制肾小管对尿酸的重吸收。

与大多数碘脲类降糖药不同，本药易于分解为羟环已脲（hydroxyhexamide），生物半衰期约为1.3h；但羟环已脲可以使降糖作用增强2.5倍，延长作用12～24h；尿酸促排作用持续8～10h。每日剂量500～1500mg，1次或分2次服下。对肾功能不全者，双重药理作用分离，即只有降糖作用，而无尿酸促排作用。

3.兼有降压作用的尿酸促排药  替尼酸（特利酸，tinilieacid）和茚基氧乙酸（indanyloxyacetic acid）无为利尿酸衍生物。但其药物作用则和利尿酸显著不同。前二者均有排尿酸和降压作用，后者则在利水同时升高知清尿酸，故不宜用于痛风病人。

尿酸促排机制是抑制近曲肾小管对尿酸重吸收；降压机制则与噻嗪类利尿剂相同，即阻止远曲小管前段对钠和水的重吸收，从而减少血容量，降低心排量和外周动脉阻力。

不同病期痛风的处理

为了便于临床对具体病人做出及时适当的处理。这里，根据痛风临床发展的不同病期，就其处理重点简述如下：

一、无症状高尿酸血症期的处理

高尿酸血症是指血清尿酸男性大于417μmol/L，女性大于357μmol/L，常见于有痛风家族史者，在城市成年人群中发生率为1.4%。本期的处理主要是饮食治疗和注意避免诱发因素如酗酒等，同时积极治疗肥胖、高血压、高脂血症、糖尿病等。

目前多数学者认为无症状高尿酸血症，约80%终生不出现症状，仅一小部分持续多年后方发生痛风性关节炎、肾脏损害等病变，且尿酸性肾结石的危险，与尿尿酸排泄量增加相关，而不是与血清尿酸水平密切相关。但有下列情况应予药物治疗，如血清尿酸含量大于535.5μmol/L；有痛风家族史或尿尿排泄大于5.9mmol/d、低嘌呤饮食时尿尿酸大于4.1mmol/d，而可能出现尿酸性肾结石或急性尿酸性肾病者。

二、急性痛风的处理

在经历了漫长的无症状高尿酸血症期后，急性痛风性关节炎可以突然发作。这时，迅速而适当的处理，常能获得终止发作的显著效果。

本期治疗，许多作者反复强调下述特点：①务求早期给药，在急性发作征兆刚出现时即予痛风炎症干扰药，小剂量常可控制急性发作，门诊病人常予布洛芬、奈普酮等，住院病人则首选秋水仙碱作正规治疗；②控制急性发作的治疗应至炎症完全消退，过早停药或恢复体力活动常导致复发；③尿酸排泄药和生成抑制药均会延长急性发作过程。本期不宜单独应用降低尿酸药；④禁用影响血清尿酸排泄的药物，如青霉素、噻嗪类及呋喃苯氨酸等利尿剂、维生素B₁、B₂、胰岛素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左旋多巴等；⑤妥善处理激发因素发急性感染、外科手术、急性失血以及精神紧张等；⑥不应忽视休息、饮食原则，以及在干扰炎症过程药疗效出现前给予镇痛药等。

关于急性发作时抗痛风药的选择问题，在抗前风临床药理学部分已有介绍。值得重视的是，联合应用抗痛风药可以减少药物用量，减轻副作用；避免单独应用尿酸促排药或生成抑制药，重新引起急性发作。具体方法有下述几种。

（一）四联疗法

口服秋水仙碱1mg，每小时1次，连用4～5次，第2、3日每日1mg，第4日停服；泼尼松5mg，每日3次，第4次停服；别嘌醇200mg，每日3次；丙磺舒500mg，每日2次。

（二）三联疗法

秋水仙碱0.5mg，每小时1次，连用5次，经2、3日每日0.5mg，第4日停服；ACTH25～50U溶于5%葡萄糖液500ml缓慢静滴，维持8h，连续2～3日停用；萘普酮0.5，每日2次或布洛芬0.2每日3次。

（三）数药连续变换疗法

秋水仙碱0.5mg，每小时1次，2～3次后服布洛芬0.4g，其后4h改服消炎痛50mg；第2日起服萘普生0.2～0.25g，每日3次，直到症状完全消退。

（四）小复方疗法

秋水仙碱0.5mg，消炎痛12.5mg或布洛芬0.2g，别嘌醇0.1g，泼尼松2.5mg，胃舒平2片，维生素B₆10mg一起研末装胶囊中，以1/3～2/3量，每日3次。适用于轻、中度急性痛风关节炎，发热及重症不宜。

三、间歇期的处理

本期处理的目的在于预防急性发作，保持血清尿酸于正常范围，防止尿酸盐在组织中沉积和保护肾脏功能。同时应该避免各种诱发因素。本期除严格遵守饮食治疗原则外，使肥胖者逐渐达到理体重，是项艰巨而具有实际意义的任务。医师应该给予充分辅导和鼓励。关于具体方法，可以参考饮食治疗部分。

对于1年内仅有1～2次急性关节炎发作，而且发作后血清尿酸水平和肾功能正常者，一般无需预防用药。应该让病人了解，在有急性发作先兆时，迟早选用干扰炎症过程药。

对血尿酸持续在476μmol/L(8mg/dl)以上、发作频繁、有肾脏或其他组织损害及痛风结节者，均需适当选用尿酸促排药和尿酸生成抑制药，并需预防性应用痛风炎症干扰药。

尿酸促排药的最大优点是不影响嘌呤和嘧啶代谢，故对下列情况者多先采用。①年龄＜60岁者；②内生肌酐清除率＞80ml/min者；③尿尿酸排泄＜4.1mmol/d(70mg/d)且无泌尿道结石者。对于采用排尿酸药的病人，尤应强调保障尿量充沛和碱化尿液。

如前所述，在本期中开始采用降尿酸药时，应该防止由于血尿酸含量迅速下降诱使痛风急性发作，好预防性应用痛风炎症干扰药，直到血清尿酸降至357μmol/L(6mg/dl)以下数周。急性发作频繁者，可能需要无限期地预防性用药。

预防性用药

主要采用秋水仙碱或非甾体抗炎药两类。

秋水仙碱0.5mg，每日1～3，即能有效地减少急性发作，有的病人每周只需0.5～1.0mg。

非甾体类抗炎药以采用布洛芬、萘普生、萘普酮等优点较多，剂量可取其最小治疗量或1/2治疗量。采用一种药物预防效果不佳者，也可采用2种药物联合应用。

经验证明，长期应用降低血清尿酸药和预防性应用痛风炎症干扰药，能够满意地控制或明显减少急性发作，维持血清尿酸水平在正常范围，减少尿酸盐在肾脏和其它组织中的沉积，尿路结石形成停止和不再发生，痛风结节明显缩小，以至完全消失。

四、慢性期的处理

本期的特征是血清尿酸含量持续升高，关节损害或轻或重地持续存在，且常伴有骨质破坏、肾损害和痛风结节。

（一）降低血清尿酸药的应用

对有永久性关节改变和慢性症状、X线检查显示有尿酸块沉积、肾功能有明显损害、痛风结节形成或每年有2次以上急性痛风发作者，均应在饮食治疗基础上，长期予以抑制尿酸生成药治疗，也可酌情采用或并用尿酸促排药。

（二）痛风炎症干扰药的应用

虽然本期急性发作已经减少，而且程度较轻，但可以在慢性病变基础上突然加重工侵犯新的关节，故当出现上述情况时，应予炎症干扰药。为了减少或控制慢性症状，常需要给予本类药，甚至在不现出毒性反应前提下长期应用。

（三）碱化尿液

尿酸在尿中的溶解度与下述因素有关：①尿液pH值愈高，愈易于溶解；②尿酸离子化程度愈高，愈易于溶解。碱化尿液升高尿pH值有利于尿酸的离子化、溶解和排泄，尤其对于痛风肾和尿酸性肾结石具有重要意义。

但尿液过分碱化，钙盐易于沉淀，有发生磷酸钙、碳酸钙结石的危险。故以维持尿pH6.2～6.5最为适宜。

碱化尿液常用碳酸氨钠1～2g每日3～4次，或枸橼酸钠3.0g，每日3次，或碱性合剂（枸橼酸140g，枸橼酸钠98g，加水至1000ml)30ml，每日3次；复方枸橼酸合剂（碱性合剂内加枸橼酸钾49g），30ml每日3次或5%碳酸氢钠125～250ml静滴，每日1次。另外，多食新鲜蔬菜、水果及B族维生素亦具有碱化尿液作用。

（四）物理疗法

为了减轻慢性症状，改善关节功能，提高生活质量，可以采用透热疗法、离子透入疗法、矿泉浴、泥疗及按摩等。近年，应用WS-模拟人全频谱治疗仪治疗慢性痛风有一定疗效。它能激发体内基本粒子谐振，在病变处产生“内生热效应”和生化反应，调节人体生物电场，改善微循环，促进新陈代谢。对于尿酸盐的溶解和吸收，可能具有促进作用。

（五）中医治疗

1.急性发作期  病人发热、头痛、关节明显红肿胀痛，证属风湿热痹。治宜清热利湿、祛风通络。方和四妙散加味汤。

2.真寒假热型  关节红肿痛、口渴不欲饮、苔白兼黄、脉洪无力。方用六味地黄汤，以滋阴补肾、清利湿热；加桂枝、刨附片以温经通脉散寒；加木瓜、川牛夕以活血舒筋通络佐以引药下行。

3.慢性期  关节疼痛反复发作，灼热明显减轻，关节僵硬、畸形、活动受限。治宜调理气血，补益肝肾，酌加通经活络、活血化瘀疗法，方用黄芪桂枝五物汤加味。

4.痛风石瘘  证属久病气衰，阴寒内积、寒阻血凝、肌肤失养、破溃成瘘。治以济生肾气丸内服，每次1丸，每日2次，外敷回阳玉龙膏，以暖血生肌；以干姜肉桂，草乌南星化寒痰活死肌；以赤芍、白芷散滞血生肌肉。

5.合并尿路结石  可取具有碱化尿液和保进尿酸结溶解作用的青皮、陈皮、金钱草煎汤内服，加用鸭跖草，兼有降尿酸和利尿作用。

（六）手术疗法

下述情况应行手术处理：①摘除影关节功能或压迫神经的痛风结节；②处理伴有窦道的皮肤溃疡；③除去巨大的尿酸盐沉积物以减轻肾脏负担；④固定疼痛关节特别是负重关节；⑤切除无法挽救的坏死指趾或矫正畸形指趾。

手术宜在血清尿酸正常后施行。为了防止手术激发急性痛风，手术前3d至术后7d可予秋水仙碱0.5mg，每日2次，或布洛芬0.2g，每日3次。

五、痛风肾的处理

痛风肾包括下述几种肾脏病变，由于其发生机理不同治疗亦略有差异。

（一）慢性痛风性肾病

包括间质性肾炎和肾小球肾炎两种，其治疗原则相仿。肾功能正常且尿酸排出量在正常范围者，选用尿酸促排药为主，亦可合并应用尿酸促百药和尿酸生成抑制药。如尿酸排出增多或肾功能受损，则首选别嘌醇。重视碱化尿液和保持尿量充沛，禁用影响尿酸排泄的药物，并酌情采用预防急性发作药。

（二）急性尿酸性肾病

常见于骨髓增生性疾病和癌症化疗之后。治疗措施有：①在应用细胞毒类药物前，给予足量别嘌呤醇；②原发病治疗采用硫唑嘌呤或6-MP时，由于别嘌呤醇能抑制其灭活，故应减少剂量；③予5%碳酸氢钠250ml静滴，每日1次；睡前内服醋氮酰胺0.25～0.5g，尽量保持碱性尿液；④给予渗透性利尿加20%甘露醇250～500ml静滴以利尿、保持肾功能；⑤不能耐受别嘌呤醇者，可予尿酸盐氧化酶1000U/d，肌注或静滴，使尿酸盐氧化成尿囊素排出体外；⑥保证尿量在2L/d左右；⑦如发生急性功能衰竭，则予腹膜透析或血液透析治疗。

（三）尿酸性肾结石

由尿酸排泄过多，尿中尿酸呈超饱和状态或无餐后碱潮，尿呈持续酸性所致。故碱化尿液和大量饮水量具有特别意义。治疗措施：①监测尿pH，以碳酸氢钠、枸橼酸钠或碱性合剂碱化尿液，维持pH6.2～6.5；②每日饮水3L以上，维持尿量2～3L，藉以降低尿中尿酸等溶质浓度；③给予别嘌呤醇0.1g，每日3次。如能严格执行上述措施，则大部分尿酸结石可在3个月左右溶解。倘上述治疗仍然无效，可采用水囊式体外振波碎石机施行冲击波碎石治疗；或经膀胱镜由输尿管导管向肾盂内注入1.5%碳酸氢钠冲洗肾盂，以溶解尿酸结石。

六、继发性痛风的处理

继发性痛风的处理须注意三点：①积极妥善处理原发疾病，如血液病化学方案个体化，药物干扰肾小管排泄者需停用强力利尿剂等；②用治疗原发性痛风的方法进行治疗，通常采用尿酸生成抑制药；③保持充足尿量的碱化尿液。

对有肾实质损害的继发性痛风，宜酌情减少别嘌呤醇用量，因其代谢产物氧嘌呤醇会加重肾损害。另外，肾实质受损，肾小球滤过率（GFR）＜25ml/min时，肾皮质与髓质的尿酸盐梯度已消失，因而尿酸盐的肾毒性及形成结石的可能性很小，故一般不予别嘌呤治疗。如出现痛风性关节炎、尿酸性结石或血尿酸＞595μmol/L，仍需别嘌呤醇治疗；严重肾损害者可行透析治疗。

【发病机理】

痛风发病的先决条件是高尿酸血症。在血液pH7.4情况下，血中尿酸以尿酸钠离子形式存在，故高尿酸血症即高尿酸钠血症。痛风的一切临床表现，皆由其钠盐从超饱和的细胞外液析出并沉积于组织引起。痛风的肾脏病变除尿酸盐结晶作用外，尚有少数病例是由于尿酸本身的结晶沉淀所致，如急性尿酸性肾病。许多尿酸性肾结石，亦系尿酸结晶所致。

一、高尿酸血症的成因

正常人血清尿酸钠水平在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为339μmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值为256μmol/L(4.3mg/dl)，正常血尿酸高限男性为417μmol/L(7.0mg/dl)，女性为357μmol/L(6.0mg/dl)。血中尿酸水平的高低受种族、饮食、习惯、年龄、体重以及体表面积等因素的影响。一般而言，尿酸水平随年龄增加而增高，尤以女性绝经期后更为明显。故临床上，以超过上述正常标准或高于同性别正常人均值2个标准差（SD）以上为高尿酸血症。

（一）尿酸代谢的平衡

血清中尿酸浓度，取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，体内尿酸的潴积，见于如下5种情况：①外源性吸收增多，即摄食富含嘌呤的食物增多；②内源性生物合成增加，包括酶缺陷，如核酸分解加速和嘌呤基氧化产物尿酸增多；③排出减少，即由肾脏经尿排出减少和由胆汁、胃肠分泌后，肠道细胞分解减少；④体内代谢减少，即尿酸内源性破坏减少；⑤上述综合因素或不同因素的组合。

由于人体组织缺乏尿酸酶，不能分解尿酸，人体白细胞内的过氧化酶降解尿酸为尿囊素和二氧化碳的数量有限，故内泊性尿酸分解也是次要的。因此，内源性嘌呤生成增多和尿酸排泄减少，或再会兼而有之，无论在原发性或继发性的高尿酸血症的发病机理中均十分重要。

（二）尿酸潴积的原因

尿酸潴积的主要原因是内源性嘌呤生成增多，尿酸排泄减少占少数。美国男性公民限制嘌呤饮食时，尿酸排泄正常范围为1.48～3.54mmol/d(250～600mg/d)。大多数原发生性痛风病人，24h尿尿酸排泄量在正常范围内，20%～25%的病人排出增多。尿酸池代谢周转率及甘氨酸示迹研究证明，尿中尿酸排泄增多的病人，其嘌呤合成异常增多，而尿中尿酸排泄量正常病70%～78%，尿酸排泄过低者只占2%。Gutman等对300例原发性痛风的分析表明，兼有尿酸产物增多和排泄减少者占1/3。

二、酶缺陷在发病中的地位

酶缺陷包括某些酶的数量增多或活性增强和另一些酶的完全性缺乏或部分缺乏。皆可导致嘌呤合成加速和尿酸生成增多。酶缺陷在痛风发病中占有十分重要的地位，但大多数很难得到证实，仅少数病人可以鉴定出酶缺陷。

（一）关于遗传

原发性高尿酸血症所致痛风多属遗传性。但临床具有痛风家族者，一般只占10%～20%。此乃与遗传的多基因、显性、隐性遗传有关。Ⅰ型糖原累积症，是常染色体隐性遗传；次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏，磷酸核糖焦磷酸（PPRP）合成酶结构异常和流行性过高，则为性联隐性遗传；不完全性HGPRT缺乏所致原发性痛风是女性携带传递，男性发病；绝经期后女性痛风与HGPRT缺乏有关。

（二）关于酶缺陷的研究进展

随着基础医学和临床研究的深入发展，目前对导致过量嘌呤生物合成的分子缺陷，已有所了解。酶数量的增减、结构异常和活性增强，皆可引起嘌呤合成加速，从而导致尿酸生成增多。

1.酶的数量增多和活性增强  在原发性痛风病人中，由酶的数量增多和活性增强引起者有以下4种。

⑴谷胱甘肽还原酶过多：此酶过多，催化还原型磷酸烟胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG），变成烟酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸（NADP）和还原型谷胱苷肽（GSH）。NADP为磷酸戊糖通路的辅酶，过多时促进磷酸戊糖通路，从而使5-磷酸核糖合成增多，此乃磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的基质。PRPP系嘌呤生物合成的重要前体，故此前体增多，尿酸产生也增多。

⑵谷胺酰胺磷酸核糖焦磷酸胺转移酶（GPR-PPAT）的数量增多和活性增高；在嘌呤的合成代谢过程中，GPRPPAT催化形成1-氨基-5-磷酸核糖（PRA）反应是一个关键。GPRPPAT数量增多或活性增强，促成PRA增多，使次黄嘌呤核苷酸合成增加，以致尿酸生成增多。

⑶磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶的活性增高：PRPP合成酶活性增高，促进核酸和嘌呤硷的合成，尿酸的生成合成增多。

⑷黄嘌呤氧化酶（XO）活性增高：XO活性增高，加速次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而加速黄嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于继发性肝脏内酶诱导作用所致，并非先天性缺陷。

2.酶缺乏或活性降低  酶的完全缺乏、部分缺乏或活性降低，也可导致嘌呤硷合成增加，目前已经明确的有下述4种。

⑴葡萄糖6-磷酸酶缺乏：此酶缺乏引起Ⅰ型糖原累积症。6位磷酸葡萄糖不能变为葡萄糖，代谢转向磷酸葡萄糖酸，部分再