痛风(3)

转变为5-磷酸核糖。此为合并核酸的原料，核酸合成亢进，嘌呤和尿酸产生增多。

⑵谷氨酰胺酶缺乏：该酶缺乏使谷氨酰胺分解减少，谷氨酰胺潴积，合成嘌呤硷的基质增多，尿酸生成增多。

⑶谷氨酸脱氢酶活性降低：该酶活性低下，使谷氨酰脱氢生成α-酮戊二酸减少而转向谷氨酰胺增高，使嘌呤及尿酸合成增加。

⑷次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏：HGPRT缺乏，使嘌呤回收利用障碍，嘌呤硷潴积，尿酸产生增多。

三、尿酸盐在组织中沉积的原因

血液中尿酸盐的绝大部分为尿酸钠，溶解状态的尿酸盐是无毒的。除中枢神经系统外，任何组织均有尿酸盐存在。尿酸盐在组织中沉积过多，则形成痛风石。由于物理作用造成组织的机械损伤，引起组织断裂和破坏，导致炎症反应。尿酸盐在滑膜或滑膜腔内沉积，则以微晶体出现，这是引起急性炎症反应的基础。

（一）关于尿酸盐在组织中的沉积问题

血液中尿酸钠，在体温37℃μmol/L(6.4mg/dl)，少数与蛋白结合(24μmol/L.0.4mg/dl)。超逾此限即呈超饱和状态。饱和状态的尿酸钠，与血浆特异性α₁、α₂球蛋白结合，仍具有一定的稳定性。若血尿酸钠浓度过度或血浆特异性α₁、α₂球蛋白含量降低，则与其结合的尿酸钠易于形成结晶而沉淀于组织中。有些人血清尿酸钠高达535μmol/L（9.0mg/dl），持续多年甚至终生，却不出现痛风症状，即可能与此有关。也有人认为尿酸盐的沉淀与血清白蛋白结合量减少有关。有的学者则认为，与蛋白质结合的尿酸盐，在正常血浆中只占4%～5%，是否具有重要意义的尚待进一步研究。

（二）关于尿酸在尿中的沉积问题

尿酸在尿液中以稀醇式钠盐、钾盐形式存在。其溶解度与尿液pH有关。随着尿液pH降低而向游离型尿酸转移。尿液滴定曲线表明，当pH5.0时，未解离的尿酸占85%，每100ml尿液只能溶解尿酸盐15mg。大部分未解离的尿酸即以微晶体形式沉积。倘大量沉积于远端集合管，即可造成管腔堵塞，引起急性肾功能衰竭。沉积于肾盂，则形成结晶尿；若同时有较多蛋白基质存在，则可形成尿酸性肾结石。所以，酸性尿十分不利于尿酸盐的排泄。倘尿pH7.0时，尿酸的溶解度可以达到pH5.0时的10倍以上。故尿中尿酸沉淀与否定与尿pH水平有极其重要关系。此外，每天总尿量多少、尿酸盐排泄总量、尿中其他稳定物质含量等因素也会影响尿酸的沉积。

四、肾脏的尿酸盐代谢

肾脏对尿酸的盐的代谢包括三个过程，即肾小球滤过、肾小管重吸收和再分泌。其中任何一个环节发生障碍均可导致高尿酸血症。

（一）正常代谢过程 

血中的尿酸盐，约有92%～95%能通过肾小球基底膜，只有5%～8%与不扩散成分结合，循环于血液中。经基底膜滤过的尿酸盐约90%～98%被近曲小管和亨利氏攀重吸收，尿中排出的尿酸盐，约80%～85%来自近曲小管和远曲小管再分泌后，第二次被部分重吸收的剩余部分。

（二）痛风病人的代谢缺陷 

痛风病人24h尿酸排泄量减少，表明肾小管对尿酸盐的分泌存在缺陷，可能是供应肾小管的血流量降低，尿酸盐进入肾小管细胞速率减低或分泌转运系统障碍。只有当血尿酸盐含量比正常值高119～178μmol/L(2～3mg/dl)时，方可能达到同样的排泄率。

（三）水、电解质代谢紊乱地尿酸盐排泄的影响 

尿酸盐水在近曲小管的转运和水钠代谢平衡关系密切。脱水、缺钠、应用利尿剂、尿崩症等引起血容量不足，致近曲小管对钠和水的重吸收增加，尿酸重吸收亦随之增加，以致血清尿酸盐浓度升高。钠潴留、妊娠、抗利尿激素分泌亢时等引起血容量增加，则尿酸重吸收减少，廓清增加，血清尿酸盐浓度降低。

（四）有机酸对尿酸盐转运的竞争 

某些有机酸能够竞争性抑制尿酸协的排泄。如乳酸酸中毒、酮症酸中毒时，乳酸、β-羟丁酸和乙酰乙酸排泄增加，即竞争性抑制尿酸盐的排泄，从而使血清尿酸盐浓度明显升高。某些排尿酸药如丙磺舒，亦为有机酸，既能抑制肾小管对尿酸盐的分泌，又能抑制其重吸收。如小剂量能抑制尿酸再分泌而引起尿酸潴留；较大剂量则有排尿酸作用。阿司匹林亦然，小剂量时抑制再分泌，引起尿酸潴留；大剂量时则阻碍肾小管对尿酸盐的重吸收，从而增加尿酸排泄。

（五）肾脏病变对尿酸盐排泄的影响 

肾脏实质性病变如肾脏炎症、心血管病变、高血压导致肾功能不全时，肾小球滤过率降低可引起血清尿酸含量升高，随之肾小管代偿性分泌增加，胃肠排泄亦代偿性增多。但当肾小球滤过率降低至＜25ml/min时，上述代偿功能即失去作用。故尿毒症病人，血清尿酸明显升高。部分主要损害肾小管的疾病如多囊肾、铅中毒时，其血清尿酸含量升高，则主要为肾小管再分泌减少所致。

五、急性关节炎的发生机制

尿酸钠在关节腔内形成微晶体沉淀，引起非特异性关节炎症是个复杂过程，可能是多种因素综合作用的结果。

（一）尿酸钠微晶体的形成

血液或滑囊液中，尿酸钠浓度达到饱和状态，即出现结晶沉淀。故急性痛风性关节炎发作，与高尿酸血症程度呈正相关。然而，许多高尿酸血症病人，终生无急性关节炎发作。有些病人是在高尿酸血症持续多年后，才有痛风发生。相反，少数急性痛风病人，血尿酸浓度却显著低于饱和状态。还有一部分病人，在降尿酸治疗后，诱发急性痛风，即所谓尿酸盐游走性发作。其机制可能与下述因素相关。

1.蛋白多糖学说  Roberts认为软骨和滑囊液中含有多种蛋白多糖。每个蛋白多糖分子，不但占有较大空间，而且带有大量负电荷。蛋白多糖的阴离子间隙可以明显增加尿酸钠的可溶性，从而抑制其结晶的形成。若蛋白多糖分子结构不完整，或经胰蛋白酶消化，则使尿酸盐溶解度降低，即抑制微结晶的形成的功能下降，则可能导致急性痛风发作。

2.温度相关学说  人体内中心体温与人肢体远端及外周关节腔内温度之间，有一定梯度。如足趾、耳缘等温度明显低于中心体温。有人测得膝关节腔内温度约为32℃较中心体温低5℃。Loeb报告，尿酸盐在体温37℃、pH7.4时，溶解度为404μmol/L(6.8mg/dl)，而在30℃时为268μmol/L(4.0mg/dl)。这意味着蹠趾关节腔内尿酸浓度＞268μmol/L(4.5mg/dl)，即可能形成结晶沉淀。痛风病人典型的足部关节炎常在夜间发作，即可能与温度降低有关。

痛风性关节炎发生的自行终止，亦可以温度解释。因为急性发作时局部温度升高，使尿酸钠溶解度明显升高，微晶体逐渐溶解吸收，故炎症逐渐消退。此外，机体处于应激状态，肾上腺皮质激素分泌增多，尿酸钠排泄增加，也可能是病人急性发作自行终止的另一原因。

3.创伤及其他影响因素  Hatz认为结缔组织的机械性损伤是引起发作的促发因素。损伤促使关节腔滑囊表面尿酸盐结晶脱落，引致痛风发作。急性痛风常在露宿野外发作，并且常累及第一趾跖趾关节，与病人行走时，此关节承受体重的应力最大有关。

此外，关节腔及其周围组织血液供应相对较少，运动时，组织耗氧量增加，无氧酵解乳酸产生增多以致pH下降等，均可诱使急性痛风发作。

（二）白细胞在发作过程中的作用

在尿酸钠微晶体导致急性关节炎发作中，多形核白细胞起重要作用。实验表明，以抗白细胞血清或万古霉素造成动物白细胞减少后，则尿酸钠微晶体不能引起急性关节炎发作。当白细胞恢复正常后，多可导致炎症发作。现已了解前风急性炎症过程的生化反应主要有以下几点：

1.多形核白细胞的吞噬作用  关节腔滑膜表面的尿酸钠晶体脱落至关节腔时，滑囊液中多形核白细胞及滑膜细胞，主要是IgG免疫球蛋白和其他物质，与微晶体吸附包围，其中IgG-Fc段可与中性粒细胞的Fc受体反应，促进中性粒细胞对结晶的吞噬作用，被吞噬的尿酸钠结晶能迅速使中性粒细胞溶解，释出溶酶体酶，并增强白细胞中超氧化物生成。

2.趋化因子的释放  多形核白细胞吞噬微晶体搬弄是非，微晶体被一层薄膜胞绕形成吞噬体，吞噬体与一级溶酶体融合，形成二级溶酶体，二级溶酶体，二级溶酶体释放出白细胞趋化因子C_3a、C_5a、C₅₆₇。这些趋化因子吸引中性白细胞游向关节腔。

3.酶解及氢键作用  多形核白细胞吞噬尿酸钠晶体后，形成吞噬体。吞噬体与溶酶体相互作用或将氢离子结合到富含胆固醇与睾酮的细胞器膜上，致使细胞器穿孔，溶酶体膜破裂，释放酸性水解酶、溶酶体酶等，但并不能消化和酶解尿酸钠晶体，却使白细胞溶解、崩溃。微晶体，连同水解酶和白细胞破坏释出的胞浆酶等，均进入周围组织，引起炎症。此后，微晶体继续为其他多形核白细胞所吞噬，以致炎症进一步加剧。

【流行病学】

世界各地痛风发病率差异显著。在新西兰的毛利（Maori）族成年男性中，发病率高达8%，而在新西兰的白种人中却只有0.5%。影响其发病的因素除种族外，尚包括遗传、饮食中蛋白质含量、社会生活、文化状况和精神应激素。

原发性痛风发病率具有非常显著的性别差异。作者统计国内报千的879例，男性807例占91.8%女性72例占8.2%。但女性在绝经期后，发病率有所上升，约占全部病例的5%～10%。

痛风发病率具有显著的年龄特征，它虽可见于各年龄层，但原发性痛风以中年人为最多见，40～50岁是发病的高峰。平均发病年龄为44岁。60岁以上发病率占全部病例的11.6%，女性相对升高占29%。在儿童和老年痛风中，继发性痛风发生率较高，故对儿童和老年病人，应该注意区别痛风的原发或继发性。

原发性痛风发病率与饮食中蛋白质含量密切相关。第一次和第二次世界在战期间，由于饮食质量下降，欧洲痛风的发病率明显降低。而当战后饮食蛋白质含量再度丰富时，其发病率又恢复到战前水平。60年代日本经济腾飞以后，其国民饮食蛋白质含量显著升高，以致痛风亦成为日本人较常见的疾病。国内痛风的临床报告也逐年增多，尤其是80年代以来，增加显著。

【临床表现】

痛风通常可分为无症状期、急性期、间歇期和慢性期。其临床表现具有许多特征，熟悉这些特征，即能对大多数病人作出临床诊断。痛风在首次关节炎发作后，经过数周以至更久的无症状间歇期，出现第二次发作。其后，多数病人急性发作逐渐频繁。若不及时治疗，势必出现关节和肾脏等组织和器官的慢性病变。

一、关节病变

（一）急性痛风性关节炎

多起病急骤，首次发作常始于凌晨，通常只累及外周个别关节，约50%病例第一跖趾关节为首发关节。在整个病程中，约90%以上病人均有第一跖趾关节受累。关节局部疼痛、皮色潮红，甚至发亮，有时可见静脉扩张和瘀斑，活动受限。局部症状迅速加重，数小时内可达高峰，以至病人辗转反侧，难以忍受。常常伴有全身不适，甚至恶寒颤栗，体温升高。高热者可达39℃以上，伴心动过速，肝脏肿大，明显多尿等症状。初次发作后，轻者在数小时或1～2日内自行缓解，重者持续数日或数周后消退。炎症消退后，局部皮肤呈暗红、偏微紫色，皮肤皱缩，伴有脱屑和轻度搔痒，以后逐渐恢复。

除蹠趾关节外，四肢关节均可受累，但大多数为下肢关节，越是肢体远端关节受损，其症状也愈典型。关节受累的分布及其组成比，作者综合国内报道879例依次为第一蹠趾（58.7%），蹠趾（11.7%），掌指、指间（8.9%）、踝(8.7%)、膝(3.9%)腕(2.8%)，其他关节少见。

约85%急性发作有下列诱因存在：⑴大量饮酒或进食富含嘌呤的食物；⑵劳累过度或关节劳损；⑶情绪激素或精神刺激；⑷受冷受潮；⑸手术或创伤；⑹药物诱发如应用利尿剂；⑺癌肿化疗或放射治疗等。

急性痛风性关节炎缓解后，常在1年内复发。复发频度个别差异较大，据1289例分析结果，1年内复发占62%，1～2年16%，2～5年11%，10年4%，未复发7%。

（二）慢性痛风性关节炎

随着急性发作次数的增多和病程的演进，尿酸盐在关节内外和其他组织中的沉积逐步加重，受累关节逐渐增多，关节炎症也逐渐演变成为慢性，以致形成关节畸型。从最初发病至慢性关节炎形成平均为十年左右。也有少数病例，没有急性发作，呈潜行慢性病变。

由于尿酸盐在关节及其周围组织中沉积引起慢性炎症反应，受累关节呈非对称性不规则肿胀和进行性强直、僵硬，以致受累关节持续性疼痛，广泛破坏并有较大皮下结节形成，终致病变关节畸形而丧失功能。

虽然，慢性痛风性关节炎可侵犯各部关节，并使许多关节同时受累。但很少侵及脊柱关节和肋软骨，即使侵犯也症状轻微，有时表现为胸痛、腰背痛、肋间神经痛等。

二、痛风结节

痛风结节又称痛风石，是尿酸钠沉积于组织所致。由于尿酸盐不易透过血脑屏障，故除中枢神经系统外，几乎在所有组织中均可形成痛风结节，但以关节软骨及关节周围组织多见。

通常，自发病10年左右，出现体表痛风结节。痛风结节的发生率与血清尿酸盐含量的关系如表36-2。

尿酸盐含量
μmol/L(mg/dl) 例数 结节大小 出现率% ＜541.3(＜9.1) 722 　 0 594.8～654.3(10～11) 456 小至中等 100 ＞654.3(＞11) 111 大 100

也有学者报告血清尿酸盐含量＜535.4μmol/L(9mg/dl)时，约5%病人出现痛风结节。国内孟昭亨等报告160例的发生率为69.5%，张开富等报告114例为50.9%。影响痛风结节发生率的原因有：①血清尿酸含量的高低；②病程长短；③治疗效果。

体表痛风结节的好发部位是外耳，尤其以耳轮和对耳轮多见；其次为尺骨鹰嘴、膝关节囊和肌腱；少数见于指、掌、脚、眼睑、鼻软骨、角膜或巩膜。

痛风结节的特征：①突出皮表呈淡黄色或白色圆形或椭圆形结节；②数目1～10余个不等；③大者如鸡蛋小者只有米粒大小；④质地硬韧或较柔软；⑤随体积增大，表皮变薄或损伤而破溃，可流出白色尿酸盐结晶。

三、肾脏损害

肾脏损害是痛风的第二个常见临床表现，约20%～40%痛风病人伴有肾脏病变。痛风的肾脏损害与痛风关节炎的严重程度无关，轻度关节炎可有肾脏病变，而严重关节炎病人亦可无肾脏异常。常见的肾脏损害有以下几种。

（一）尿酸盐肾病

单价尿酸钠在肾髓质内沉积引起间质性肾炎，致肾小球损伤最终引起肾硬化。最初表现为夜尿增多，尿比重降低，有轻至中度蛋白尿，开始为间歇性，以后发展为持续性蛋白尿。此外，可见镜检血尿及白细胞增多。病程迁延、缓慢进展，若不予以治疗，则在10～20年后出现氮质血症。倘伴有高血压、肾盂肾炎、糖尿病等，则较早进入尿毒症期。部分病人以肾小球病变为主，病程进展相对迅速，可较早发生肾功能衰竭。

（二）急性尿酸性肾病

严重的高尿酸血症病人，短期内有大量尿酸沉积于集合管，造成管腔阻塞、尿闭，引起急性肾功能衰竭。发生急性肾功能衰竭前，血尿酸明显升高，最高可达4760μmol/L(80mg/dl)，尿中可见泥沙样或结石状尿石排出，尿沉渣检查有大量尿酸结晶，尿pH值明显降低，尿尿酸-肌酐比值＞1.0。

（三）尿酸性尿路结石

在正常人群中，尿酸性尿路结石的发生率为0.01%，原发性痛风病人为20%～25%，继发痛风则高达35%～40%。出现结石的平均年龄为44岁左右，40%病人尿路结石先于痛风性关节炎出于出现，其中超过10年以上者达14%。结石成分84%是纯尿酸而不是尿酸钠盐，4%为尿酸与草酸钙混合结石。纯尿酸结石通常较小，呈圆形，质软，易碎，呈黄红或棕色，光滑而无光泽。X线片不显影，若＞2.0cm质地不纯，是可见不透光的淡阴影。造影摄片较易发现。在部分尿酸结石以肾绞痛、镜检血尿为主要表现，部分病人陈诉有混浊结晶尿或有砂石尿排出。

出现如下情况的病人，需要认真排除结石可能：①长期尿路感染时好时患者；②尿中长期出现少量蛋白尿（+～++）和少量红、白细胞，按肾炎治疗久治不愈者；③以肾功能衰竭就医而无急性肾炎、急性肾盂炎病史者；④长期酸性尿；⑤家族有尿路结石病史。结石可在痛风的任何阶段形成，病人多数无痛风症状，故凡遇尿结石尿者，需要小心排除痛风及高尿酸血症。

四、心脏病变

尿酸盐可在心脏内膜、外膜、瓣膜、心肌、心肌间质和传导系统中沉积，甚至形成结石，引起心肌损害，冠状动脉供血不足、心律失常和心功能不全。对此，有人称之“痛风性”心脏病。文献中，有在二尖瓣或心脏传导系统发现尿酸盐结石，甚至引起完全性房室传导阻滞的报道。但痛风病人的心脏表现直接为尿酸盐引起者尚属少见，大部分是由于合并冠心病所致。

五、继发性痛风的临床特点

（一）具有原发疾病的临床特征

任何继发性高尿酸血症均可引起继发性痛风。能引起继发性高尿酸血症的主要疾病包括核酸代谢亢进和肾排泄尿酸盐降低两类见（表36-3）。其中，以慢性髓增生症和各种疾病所致的肾功能不全为多见。无疑，这些病人一般均具有原发疾病的临床特征。但是，有少数痛风症状可以出现在原发疾病症状之前，如慢性骨髓增生症所引起的继发痛风症状即可出现于其原发疾病症状之间数月甚至数年。