胰高血糖素瘤

【诊断】【治疗措施】【病理改变】【临床表现】【辅助检查】【鉴别诊断】  

【概述】

胰高血糖素瘤（Glucagonoma）是胰岛A细胞肿瘤，肿瘤细胞分泌过量的胰高血糖素，临床上主要表现为皮肤坏死性迁移性红斑，口角、唇、舌等部位的慢性炎症，指甲松动，外阴yindao炎，贫血，糖尿病等，故又称为高血糖皮肤综合征。1963年Unger采用放射免疫法测定病人血清中的胰高血糖素诊断本病；1966年Mc Gavran应用电子显微镜技术发现肿瘤细胞有A细胞颗粒的特征，并用放射免疫方法测定出切除的肿瘤组织中含有大量胰高血糖素，为本病的首次确定性诊断。胰高血糖素瘤的发病率不甚清楚，国内迄今仅有少数病例报道，国外资料中也没有较大宗的病例，故本病是一种罕见性疾病。病人年龄为20～73岁，平均52岁，男女之比为1∶2，或1∶3，女性病人中大多数为绝经期妇女。有的病人可伴有多发性内分泌综合征Ⅰ型（Multiple Endocrine Neoplasia,MEN-I）。因此，对病人及其家庭成员都应仔细检查，了解是否存在其他内分泌肿瘤。

【诊断】

根据典型的移行性坏死溶解性红斑的特异性皮肤损害，加上较常见的糖尿病、贫血和体重下降等体征，容易使人想到本病。也正因为在特异性皮损出现之后，才会使人考虑到本病的可能，往往造成诊断的延迟、瘤体增大和高转移率。因此，当出现皮肤红斑时，如果同时还有口周炎或舌炎等，就应疑及本病。只要仔细询问病史，进行全面的体格检查，结合实验室和影像学资料，鉴别诊断多无困难。

【治疗措施】

1.手术治疗

外科手术是目前治疗本病的首选方法，确定诊断后应及时采用手术治疗，切除肿瘤；有怀疑者也应手术探查。手术原则为：如果瘤体小而弧立，可采用肿瘤剜出术；对于瘤体较大、癌瘤及少数多个瘤灶者，则需行胰腺切除术；由于大多数胰高血糖素瘤位于胰体、尾部，故通常采用远侧半胰切除即能满足手术要求，必要时行胰腺次全切除也优于全胰切除。肿瘤切除后病情可迅速得到改善，皮肤损害消失或明显减轻，术后2～3周可恢复正常；血浆氨基酸水平升高；糖尿病或糖耐量减低也得以痊愈。对于瘤体很大，或恶性有转移的病人，也不应放弃根治性手术或减容手术。因为胰高血糖素瘤增长很慢，有报道癌瘤已经转移，行手术切除后仍生存10年。

对于已经发生肝转移的病人，除了行肝叶或肝段切除外，部分难以切除的病人，也可以行肝动脉栓塞，因为恶性胰高血糖素瘤的肝脏转移灶主要由肝动脉供血。据报道栓塞后瘤体缩小可达50%。也有的作者在栓塞时还经动脉注射化疗药物或链脲霉素（streptozotocin），可增强栓塞的效果。

2.药物治疗

(1)围手术期处理

术前应给予充分的营养，以改善病人的代谢状态。奥曲肽（octreotide acetate）150μg，皮下注射，1天3次，可显著降低外周血的胰高血糖素水平，并使全胃肠外营养的效能更好。围手术期给予一定剂量的肝素，有助于防止血栓形成。

(2)全身化疗

链脲霉素的效果较好，有效率为33%，单独应用阿霉素的有效率为20%，如果两种药物联合应用，有可能提高疗效。奥曲肽（octreotide acetate）对本病有较好疗效，据报道它能明显降低血中胰高血糖素水平、缓解病人的症状，并且对皮肤损害也有显著的治疗作用。但奥曲肽对肿瘤生长似乎并无抑制作用

【病理改变】

1.胰高血糖素瘤的瘤体较其他功能性内分泌肿瘤都大，其直径为3～35cm，且大多数为单发肿瘤，多发性者仅为2～4%。恶性者占60～82%。50%以上的病人在诊断时已经远处转移，最常见转移部位是肝脏和淋巴结，但也有转移至骨和肾上腺者。胰高血糖素瘤几乎都发生在胰腺，其中50%位于胰尾、38%位于胰体、12%在胰头。

2.组织学检查，镜下胰高血糖素瘤为分化较好的内分泌肿瘤形态，没有显著的特征性改变。尽管大多数为癌瘤，而有丝分裂相或核异形性却少见。免疫组织化学染色显示含胰高血糖素颗粒阳性，提示肿瘤来源于胰岛A细胞，电子显微镜检查显示肿瘤细胞内含有数量不等的分泌性颗粒，通常良性者细胞内充满这种颗粒，而恶性者颗粒数量明显减少。

3.本病的皮肤病理主要表现为表皮棘细胞层呈坏死溶解，并导致大疱性破裂，在表皮层的血管周围有少量淋巴细胞浸润。在病程较久的病变组织中，表现为非特异性皮炎样改变，有不规则的棘皮症伴海绵层水肿，梭状角质细胞伴核固缩，免疫荧光检查阴性。 

【临床表现】

（一）移行性坏死溶解性皮炎

这是本病最显著的特征性临床改变，约68%的病人出现这种皮炎（表1）。开始时主要表现为区域性红斑，或为脱屑性红色斑丘疹，皮损常呈环形或弧形；接着这些红斑呈环行或匐行向周围扩展，并相互融合；红斑向表面隆起，其中央出现大疱；继之这些大疱糜烂、坏死、结痂，发展为坏死溶解性大疱状斑丘疹。这些皮损一般在2～3周内愈合，愈合处有色素沉着。整个病变过程呈慢性、复发性和迁徙性发展。皮肤病变最初多从易受探伤的部位和在嘴、yindao、肛门周围的皮肤开始，最终可累及躯干、臀部、大腿、手臂和脸面部。取病变周围组织作活组织病理检查，在表皮角质层和生发层之间的棘细胞层可见海绵层水肿和坏死，为诊断本病的特征性标志。

表一  胰高血糖素瘤的临床表现^*

症状与体征 发生率（%） 低氨基酸血症 100 贫血 85 糖耐量降低 83 移行性坏死性皮炎 68 体重减轻 66 口炎或舌炎 34 血栓性栓塞 30 腹泻 15 外阴yindao炎 12