血管活性肠肽瘤

【诊断】【治疗措施】【病理改变】【临床表现】【并发症】【辅助检查】【鉴别诊断】  

【概述】

血管活性肠肽瘤（VIPoma）是胰岛D₁细胞的良性或恶性肿瘤，由于D₁细胞分泌大量血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide,VIP）而引起严重水泻（Watery diarrhea）、低钾血症（Hypopotassemia）、胃酸缺乏（Achlorhydria）或胃酸过少（Hypochlorhydria），故又称为WDHA或WDHH综合征。此综合征由Verner和Morrison于1958年首先描述，因此还被命名为Verner-Morrison综合征。血管活性肠肽（VIP）在1970年时首次从牛的小肠中被分离提纯，随后的研究证明VIP具有松弛小肠平滑肌、刺激小肠分泌和抑制胃酸分泌等多种生理功能；于是Barbezat和Grossman在1971年提出WDHA综合征的病因就是VIP；1973年Bloom证实了WDHA综合征病人的血浆和肿瘤组织中VIP水平升高。由于本病有霍乱样严重水泻，故又称为胰性霍乱或胰源性霍乱。本病在临床上罕见，即使在功能性内分泌肿瘤中也然。迄今国外资料已有200余例，国内仅报道7例。发病年龄在10岁以下者占11％，其余均为中年病人；其中肿瘤位于胰腺的病人的平均年龄为40岁。少数病人（4％）可伴有多发性内分泌肿瘤Ⅰ型，个别病人有家族遗传性。

【诊断】

分泌性腹泻是本病最明显的症状，水泻量大且持续时间长，尤其在禁食72小时以后腹泻仍无缓解者，有诊断价值；其他包括体重下降、腹部痉挛、皮肤潮红等。结合实验室检查、血清血管活性肠肽（VIP）测定、B超、CT、选择性胰动脉造影和经皮肝穿刺门静脉系置管取血法（PT-PC)等定位检查不难做出诊断。在本病的定位诊断过程中，对儿童病人应注意有无神经节细胞瘤；同时对肾上腺也应特别警惕，防止漏诊。

【治疗措施】

1.手术治疗

手术切除肿瘤是治疗本病的首选方法，具体术式选择遵循以下原则：

⑴肿瘤较小且为单个者，采用肿瘤剜出术或胰腺部分切除术。

⑵如肿瘤位于胰尾部可将胰尾切除，或行体尾部切除术，多可治愈。

⑶如果在术前、术中检查中都未发现肿瘤灶，可行盲目性胰次全切除术，因为本病有75%的肿瘤位于胰腺体、尾部。

⑷术中应仔细探查肾上腺和自膈肌至膀胱的交感神经分布区，了解是否存在神经节细胞瘤。神经节细胞瘤的手术效果较好。

⑸对转移性肿瘤亦应争取行根治性切除术，但即使行肿瘤减容手术，也能缓解本病的临床症状。Nagorney曾报道对复发性VIPoma行再次手术切除，使病情得到持续的缓解。

⑹如为广泛的胰腺非B细胞增生，可先行胰尾部分切除，如果术后症状改善，可再次手术行全胰切除术，有80%的病人可治愈。

2.药物治疗

(1)药物治疗对于手术前稳定病情、纠正代谢紊乱，和已没有手术指征的晚期病人都很重要。首先应大量补液，纠正脱水、电解质紊乱和酸碱平衡失调。口服葡萄糖和电解质溶液较静脉输液更佳，因为前者可以促进空肠吸收水和电解质，减少粪便中体液的丢失。

(2)控制腹泻可用强的松片，剂量为每天60～80mg；消炎痛作为前列腺素抑制剂，可减少腹泻量，剂量为每次口服25mg，每8小时1次；碳酸锂300mg，每天2次，也可降低腹泻量，但不降低VIP水平，其机理是抑制了环磷酸腺苷（cAMP）。

(3)治疗本病最有效的药物是奥曲肽（Octreotide acetate），该药能降低循环血液中VIP水平，减少腹泻量，纠正电解质和酸碱平衡紊乱和由VIP引起的高钙血症，据报道其有效率为70%；它也能抑制肿瘤分泌其他多肽类物质，这些多肽可以引起一些临床症状。Octreotide acetate对于晚期VIPoma病人也是首选药物。但是，有些病人对药物治疗并不奏效。

（三）化学疗法

化疗对转移性肿瘤的治疗是有效的，还可能控制对药物治疗未能奏效的病人的症状。应用链脲霉素（Streptozotocin），剂量为20～30mg/kg体征，静脉推注，每周1次，可连用8～10次；也可直接注入腹腔动脉，剂量为5～10mg/kg体重。据报道其有效率为50%，并且还能使肿瘤缩小。如果加用5-Fu，可增强链脲霉素的疗效。腹腔动脉内注药法具有减小剂量、增强疗效、减轻肾毒性反应等多方面作用。

干扰素疗法可减少腹泻量，降低血浆VIP水平，甚至使瘤体有所缩小；但各家报道的效果也不尽一致。

【病理改变】

血管活性肠肽瘤绝大多数为单个、孤立性的肿瘤，瘤体大小差异较大，直径为1.5～10cm不等。肿瘤位于胰腺者占84%，其余为神经节细胞瘤、神经母细胞瘤和神经节母细胞瘤等；这些肿瘤沿自主神经干分布，也有位于肾上腺者，它们都具有VIPoma的特点，并能分泌VIP。

位于胰腺的血管活性肠肽瘤中，80%系单发肿瘤，20%为多中心性肿瘤。75%分布在胰体、尾部，25%分布在胰头。有50%的胰源性VIPoma为恶性肿瘤，其中半数病人在作出诊断时已转移至肝脏或周围淋巴结中，也有的可转移至肺、胃或纵隔。大多数神经源性VIPoma为良性，恶性者仅占10%。胰岛细胞增生也是VIPoma综合征的原因之一，此时并无肿瘤存在。 

【临床表现】

 1.腹泻

本病最突出的症状就是大量的分泌性腹泻，有70%的病人每天的腹泻量在3L以上，粪便稀薄如水样，外观如茶色。腹泻常呈突发性、暴发性发作，但在重症病人可呈持续性腹泻。VIPoma病人在禁食48～72小时后，腹泻仍然持续发生，故禁食72小时可供与其他原因引起的腹泻进行鉴别。详见表1。

表1 VIPoma的临床表现^*

症状与体征 发生率（%） 分泌性腹泻 100 体重减轻 100 电解质紊乱 100 脱水 100 代谢性酸中毒 100 胃酸减低或无胃酸 75 腹部痉挛 62 低磷血症 60 高钙血症 41 糖耐量减低 50 皮肤潮红 20 高血糖症 18 肾结石 4