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巨细胞病毒感染(3)


来源:求医网      作者:求医网      点击:次      时间:2008-02-22
一个病毒基因组即可检测出,较斑点印迹杂交提高2×103倍。

PCR技术对HCMV感染的检测具有临床应用价值,因为体液中病毒DNA先于病毒感染的临床症状或血清学证据的出现,可作为HCMV感染的早期指标。由于HCMV可通过胎盘内感染、产道感染等途径传播,而且受感染的新生儿死亡率较高,因此利用PCR进行早期诊断及采取及时的治疗措施,对优生优育也有重要意义。利用这种方法,还可鉴定器官或组织移植手术中供体是否为HCMV与许多严重病症的关系。再者,PCR检测指标稳定,还可进行半定量分析,因此可作为评价各种抗病毒药物疗效的手段。

治疗措施】

巨细胞病毒感染的治疗,可应用各种抗病毒制剂如GCV、抗巨细胞病毒的免疫球蛋白制剂、干扰素及转移因子等。但这些药物并不能解决根本问题,往往停药后病毒又潜伏地回升,鉴于此种病毒可能作为艾滋病的病因之一,各国学者均在致力于控制其感染的研究。最近,美国学者研制出两种活疫苗,初试后颇见效。一种是由AD169菌株研制成的;另一种是从TOWn菌株制成的,经非肠道给药后,已明显表现出有抗巨细胞病毒的效能,CMV抗体升高,导致免疫功能增强。

病原学】

 CMV属于疱疹病毒群,是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒,其形最大由162个壳粒(capsomer),正20面体构成。有典型的疱疹病毒结构。CMV只能在人纤维母细胞培养中增殖,而不能在其他动物细胞中生长,增殖非常缓慢,初次分离需一个多月才能出现特殊的细胞;细胞变园,膨胀,细胞及核巨大化,核周围出现一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体。

CMV在20%乙醚中最多存活2小时。pH<5时,或置于56℃30分钟,或紫外线照射5分钟可被充分灭活。CMV的感染性对冻融或存于-20℃或-50℃均不稳定,10%的家用漂白粉可使其感染性明显降低。

发病机理】

CMV感染可引起机体的免疫功能降低,特别是细胞免疫功能下降。CMV感染对胸腺发育及脾细胞、单核吞噬细胞、NK细胞及CTL细胞的功能有着显著的影响。

一、对胸腺、脾脏的影响

实验室急性CMV感染的新生豚鼠,胸腺发育受抑,T细胞数减少,成年鼠感染CMV后,88%胸腺可检出CMV。

CMV感染致脾功能受影响,脾脏淋巴细胞对conA刺激的增殖下降,脾细胞产生的IL-2显著降低。

二、对免疫细胞的影响

CMV感染引起的免疫抑制与病毒在细胞内的复制有关。CMV可以在单核吞噬细胞、T细胞、B细胞及一些尚未确定的单核细胞中复制,其中单核吞噬细胞最易感染CMV,淋巴细胞在免疫反应中具有重要的调节功能和效应功能。CMV感染后,可引起淋巴细胞的多种免疫功能受损。

CMV感染多表现为急性单核细胞增多症。外周血淋巴细胞对有丝分裂原、CMV抗原和HSV抗原增殖反应减弱,诱导干扰素水平下降,CD4/CD8比值从1.7±0.7下降为0.2+0.2,T细胞活性降低.这种变化有的可持续相当长时间,病后10个月,大多数患者T细胞亚群比例仍未完全恢复正常。

CMV感染的免疫抑制作用主要是被病毒感染的大单核细胞和CD8细胞的功能异常所致。单核吞噬细胞在抗CMV免疫中起着枢纽作用,不但可以直接吞噬、杀伤病毒,更重要的是可以处理、提呈抗原,分泌细胞因子,调控和扩大免疫反应。当CMV感染后,单核吞噬细胞功能受到影响,CMV感染巨噬细胞引起其吞噬功能降低,细胞内氧自由基产生减少,FC受体、补体受体的表达发生改变,且其抗原提呈功能降低,产生IL-1降低,对IL-1及IL-2的反应亦降低。Moses等用胸腺细胞增殖试验检测,IL-1活性降低,IL-1产生降低可引起TH/TS细胞比例失衡。

NK细胞有拮抗CMV扩散的作用。NK细胞积极参与了抗CMV感染的全过程,但存在高的NK活力不一定是保护性应答,而是活动性感染的证明。NK细胞虽不能阻止原发性CMV感染的出现,但一旦存在感染后,NK细胞能在CMV感染早期出现,有限制扩散、使感染局限的作用。NK细胞、CTL细胞是抗CMV的重要效应细胞。在CMV复制早期,感染性病毒体产生前,它们能裂解感染细胞,使病毒在细胞间扩散流产。在小鼠模型中,病毒作用了3-5天时,抗病毒效应由NK细胞介导,NK细胞活性可由IFN增强。6-21天,脾、外周血存在CTL细胞的杀伤活性。NK细胞、CTL细胞活性的高低决定了机体对CMV感染的敏感性及感染恢复的难易性。但CMV感染时,NK细胞及CTL细胞活性亦受到严重影响。此外,特异性细胞免疫有阻止CMV感染再发作用。有人检测了20个发生CMV感染肾移植受者T细胞应答,发现有14个有CMV细胞毒应答,而6个不出现细胞毒应答者有严重的临床后果。因此,特异性T细胞存在,有阻止CMV感染再发的作用。

三、抗体有降低CMV感染的毒力作用

机体受CMV的感染后,可出现多种抗体。乳汁、宫颈分泌物、唾液中尽管有特异性抗体出现,包括中和抗体。但仍能检出CMV,说明抗体并不能阻止病毒扩散。胎儿从母体被动获得的抗体不能阻断经宫内、产道或乳汁传播的感染。研究证明,致死性CMV攻击前,在小鼠腹腔或静脉注入0.2ml高效价抗CMV球蛋白,可完全保护动物免于死亡。1个月后再用CMV等二次攻击,动物仍全部存活,表明抗体有降低CMV的毒力作用。

初次感染后,CMV将在宿主细胞中无限期存在成潜伏状态。可能累及多种组织器官,尸检提示肺、肝、胰、唾液腺、中枢神经系统及肠也可能是病毒潜伏场所。先天性感染的严重程度,与缺乏产生沉淀抗体的能力和T细胞对CMV的应答有关。儿童和成年人感染CMV后,在外周血中出现具有抑制细胞毒表型的活化T淋巴细胞,如果宿主的T细胞功能受损,潜伏的病毒就可能复活并引起多种症候群。组织移植后发生的慢性刺激,为CMV活化,诱发疾病提供了条件。某些针对T细胞的强烈免疫抑制剂如抗胸腺细胞球蛋白,与临床CMV症候群高发率有关。此外,CMV在功能上可作为辅助因子,使潜伏感染的HIV活化。

流行病学】

CMV感染在全世界分布,人是CMV的唯一宿主。不同国家及不同经济状况感染率不同。chengrenCMV感染和免疫功能有密切关系。如因器官移植而接受免疫抑制剂治疗者,常因所供器官和输入血液中有潜伏病毒,或免疫抑制使潜伏的病毒活化而发病,艾滋病患者的CMV感染发病率高。

传染源是病人及其急性带毒者,病毒可由乳汁、唾液及尿排出,可持续数周到几年,人类易于感染,传播途径多种多样。属于性传播性疾病。多从精液,宫颈分泌物,泪液及粪便(口腔性欲,吻肛)感染所致。(见表1)

同源性CMV感染是输血和器官移植的一种严重危害,多次输血或一次大量输血使原发和再发感染的危险性增高,输入含白细胞血液的危险性更高,器官或骨髓移植术后CMV感染率也高。

CMV感染途径(环)表1

临床表现】

CMV感染的自然史很复杂,在原发性感染以后排毒,往往持续数周、数月甚至数年,然后感染转为潜伏。常有复发感染伴重新排毒。甚至在原发感染后很多年,潜伏病毒再激活,也可能有不同抗原性病毒株的再感染。CMV感染的临床表现与个体免疫功能和年龄有关。从表2所示,不论从垂直感染、平行传播或医源性感染所出现的症状与体征都是多种多样的。

表2  CMV感染症临床经过与病型(Baerlocher等)

1.新生儿感染(先天性)

a.重症型:黄疸、贫血、肝脾肿大、血小板减少性紫癜,侵犯中枢神经,肺炎,心肌炎)

b.轻症型:假死,心脏肥大,高胆红素血症

2.出生后无症状期,乳儿期再感染CMV(先天性/后天性?)

a.全身型

b.呼吸系型(百日咳样)c.肝脾肿大

d.胃肠型

e.肾型?

3.后天型

a.流感型

b.单核细胞增多症型

c.呼吸系型

d.胃肠型

e.肝炎

f.因特殊医疗防御能力低下

g.无症型?

4.1、2、3项的后果即精神、运动发育迟缓

关于后天性CMV感染症,在临床中常见于输血后的单核细胞增多症,由于免疫功能缺陷而发生血管、网膜炎、肺炎以及消化道感染。并且大多数患者合并格-巴氏综合征。

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