中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010(4)

2．抗血小板：大样本试验（中国急性脑卒中试验验和国际脑卒中试验）研究了脑卒中后48h内口服阿司匹林的疗效，结果显示，阿司匹林能显著降低随访期末的病死或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险。一个预试验提示轻型脑梗死或TIA患者早期联用氯吡格雷与阿司匹林是安全的，可能减少血管事件但差异无统计学意义。目前尚无评价其他抗血小板药物在脑卒中急性期临床疗效的大样本RCT报道。
推荐意见：（1）对于不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150～300 mg/d（Ⅰ级推荐，A级证据）。急性期后可改为预防剂量（50~150 mg/d），详见二级预防指南。（2）溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用（Ⅰ级推荐，B级证据）。（3）对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗（Ⅲ级推荐，C级证据）。

3．抗凝：急性期抗凝治疗虽已应用50多年，但一直存在争议。Cochrane系统评价纳入24个RCT共23 748例患者，药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂。其meta分析显示：抗凝药治疗不能降低随访期末病死率；随访期末的残疾率亦无明显下降；抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血增加所抵消。心脏或动脉内血栓、动脉夹层和椎一基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝的净疗效。3h内进行肝素抗凝的临床试验显示治疗组90 d时结局优于对照组，但症状性出血显著增加，认为超早期抗凝不应替代溶栓疗法。凝血酶抑制剂，如阿加曲班（argatroban），与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著增高，提示安全。

推荐意见：（1）对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。（2）关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择（Ⅳ级推荐，D级证据）。（3）特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂（Ⅰ级推荐，B级证据）。

4．降纤：很多研究显示脑梗死急性期血浆纤维蛋白原和血液黏滞度增高，蛇毒酶制剂可显著降低血浆纤维蛋白原，并有轻度溶栓和抑制血栓形成的作用。

（1）降纤酶（defibrase）：2000年国内发表的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（n= 2244）显示，国产降纤酶可改善神经功能，降低脑卒中复发率，发病6h内效果更佳，但纤维蛋白原降至13 g/L以下时增加了出血倾向。2005年发表的中国多中心降纤酶治疗急性脑梗死随机双盲对照试验纳入1053例发病12h内的患者。结果显示治疗组3个月结局优于对照组，3个月病死率较对照组轻度增高。治疗组颅外出血显著高于对照组，颅内出血无明显增加。

（2）巴曲酶：国内已应用多年，积累了一定临床经验。一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究提示巴曲酶治疗急性脑梗死有效，不良反应轻，但应注意出血倾向。另一项随机、双盲、安慰剂对照研究比较了6h内使用巴曲酶或尿激酶的疗效，显示两组残疾率差异无统计学意义。

（3）安克洛酶（ancrod）：安克洛酶是国外研究最多的降纤制剂，目前已有6个随机对照试验纳入2404例患者，但结果尚不一致。

（4）其他降纤制剂：如蚓激酶、蕲蛇酶等临床也有应用，有待研究。

推荐意见：对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。

5．扩容：对一般缺血性脑卒中患者，目前尚无充分RCT支持扩容升压可改善预后。Cochrane系统评价（纳入18项RCT）显示，脑卒中后早期血液稀释疗法有降低肺栓塞和下肢深静脉血栓形成的趋势，但对近期或远期病死率及功能结局均无显著影响。

推荐意见：（1）对一般缺血性脑卒中患者，不推荐扩容（Ⅱ级推荐，B级证据）。（2）对于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水岭梗死可考虑扩容治疗，但应注意可能加重脑水肿、心功能衰竭等并发症。此类患者不推荐使用扩血管治疗（Ⅲ级推荐，C级证据）。
6．扩张血管：目前缺乏血管扩张剂能改善缺血性脑卒中临床预后的大样本高质量RCT证据，需要开展更多临床试验。

推荐意见：对一般缺血性脑卒中患者，不推荐扩血管治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。

（二）神经保护

理论上，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物（神经保护剂）可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。主要神经保护剂的临床研究情况如下：

钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷脂和NXY～059等在动物实验中的疗效都未得到临床试验证实。关于镁剂的一项RCT研究显示硫酸镁组死亡人数或残疾率较对照组无明显降低。另一项脑卒中后早期使用镁剂的试验（FAST～MAG）正在进行。

依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全；胞二磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验都显示差异无统计学意义，但meta分析（4个试验共1372例患者）提示：脑卒中后24h内口服胞二磷胆碱的患者3个月全面功能恢复的可能性显著高于安慰剂组，安全性与安慰剂组相似。cerebrolysin是一种有神经营养和神经保护作用的药物，国外随机双盲安慰剂对照试验提示其安全并改善预后。毗拉西坦的临床试验结果不一致，目前尚无最后结论。

推荐意见：神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实（Ⅰ级推荐，B级证据）。

（三）其他疗法

1．丁基苯酞：丁基苯酞是近年国内开发的I类新药。几项评价急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：丁基苯酞治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较安慰剂对照组显著改善，安全性好。2．人尿激肽原酶：人尿激肽原酶（尤瑞克林）是近年国内开发的另一个I类新药。评价急性脑梗死患者静脉使用人尿激肽原酶的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：尤瑞克林治疗组的功能结局较安慰剂组明显改善并安全。 3．高压氧和亚低温的疗效和安全性还需开展高质量的RCT证实。