小儿再生障碍性贫血(2)

关于继发性病例，能引起骨髓抑制的物质可分为两类。第一类是只要接触足够的剂量，任何人皆可发生骨髓损害。属于这类的如X射线、放射性物质或核爆炸的电离辐射；还有大剂量氯霉素，各种细胞毒药物，例如治疗恶性肿瘤与白血病药物如氮芥、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿霉素等。有些有机溶质如苯等也能导致骨髓生血障碍。另一类是与个体特异反应有关，某些物品只对小部分人发生作用，且剂量与骨髓抑制程度不成比例。这些物品中多为药物，最常见的如氯霉素，曾有人统计服用此药的病人约有1/30000发生内髓抑制，几乎所有的人病人都经口给药所致，个别的由氯霉素滴眼剂引起，静脉注射氯霉素极少发病。这种骨髓抑制是“不可逆的”，其发生与氯霉素的量无关，服药后4天内即可发开门见山。可能是此类病人有对氯霉素特别敏感的基因。此外，某些止痛药如保泰松（这类病人服用保泰松后对此药的代谢速度特别缓慢）和氨基比林，抗癫痫药如苯妥英钠和三甲双酮，抗疟药如阿的平，其他如化肥、染料和杀虫剂等。对此类敏感者也可引起再障碍性贫血。

继发于传染性肝炎的再障从1955年以来报道渐增多。北京儿童医院肝炎病房曾见到21例，从肝炎发病至发现再障的中数诊断时间仅11周。再障的发生与肝炎的轻重度没有平行关系。其他严重感染虽可产生骨髓抑制，但需鉴别感染是原发性还是继发性。曾有报道在传染性单核细胞增多症和一组与登革热病毒类似的病毒感染的极期发生骨髓抑制。

阵发性睡眠性血红蛋白水的病人可糨发再障。

【发病机理】

尚不完全明了，根据近年来的研究，再障的发生主要是骨髓造血微环境的改变和干细胞受损。血细胞的生成，需要细胞周围供应造血原料，红髓中毛细血管床呈现许多扩张段，称为窦状隙，它是毛细血管床的功能单位。应用⁶⁰Co照射小鼠骨髓，在放射反应期首先看到血窦基底膜和外层的外膜细胞严重损害，造血细胞亦遭破坏，造血恢复期先出现血窦的恢复和少量造血细胞，然后才出现窦恢复和少量造血细胞，然后才出现窦周围造血细胞的恢复。因此曾认为骨髓微环境的损害是产生再障的根本原因，造血干细胞的损害是继发的。近年有的试验证明正常的多能干细胞可在再障病人的骨髓中繁殖，说明再障的原因并非单独由于骨髓微环境损害所致，可能与宿主干细胞的受损也有关系。总之，再障的发病机理尚未十分明了，已知因素是骨髓多能干细胞及微环境受损而产生一系列机能与形态变化，进一步导致全血细胞减少。最近发现再障病人可有淋巴细胞总数下降，E-玫瑰花结绝对值、皮肤超敏反应和巨噬细胞功能有不同程度降低。急性型尚有裂解素和γ球蛋白减低，故产生再障的原因尚有免疫因素。

【病理改变】

为红髓被脂肪组织所代替，其音质中可见网状细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜碱组织细胞。巨核细胞不易发现，粒细胞系和幼红细胞系均明显减少。

【临床表现】

一般将再障分为先天性与后天获得性两大类。

(1)先天性再生障碍性贫血

又称范可尼综合征（Fanconi's anemia），是一种常染色体隐性遗传疾病，其特点除全血细胞减少外，尚伴有多发性先天畸形。如头小畸形，小眼球，斜视；约3/4的病人有骨骼畸形，以桡骨和拇指缺如或畸形最为多见，其次为第一掌骨发育不全、尺骨畸形、皮肤片状棕色素沉着和咖啡奶油斑（café-aulait spots）耳廓畸形或耳聋。部分病人智力低下。半数以上男孩生殖器发育不全。家族中有同样患者。

(2)获得性再生障碍性贫血

获得性再生障碍性贫血（acquired aplastic anemia）是小儿时期较多见的贫血之一，此类贫血可发生在任何年龄，但以儿童和青春期较多见。一般无性别差异，继发于肝炎的病例则男性较多。

起病多缓慢。常因出现皮下瘀点、瘀斑或鼻衄方引起注意。症状的轻重视贫血的程度和病情发展的速度而异。常见的贫血症状为苍白、疲倦和气促等。由于粒细胞减少而反复发生口腔粘膜溃疡、坏死性口炎及咽峡炎，甚至并发败血症，虽应用抗生素也很难控制。病情进展，出血症状逐渐加重，甚至出现便血和尿血。肝脾和淋巴结一般不肿大，但在反复输血后可出现轻度肝脾肿大。

起病急的，病程较短，出血与感染迅速进展。慢性病例病情常起状，迁延数年，在缓解期贫血与出血可不明显。

【辅助检查】

血象变化可出现1.5～22岁平均约在6～8岁之间，男多于女，常因出血而引起注意。无论有无出血，贫血多为主要表现，红细胞为大细胞正色素性，伴有核细胞和血小板减少。由于病情进展较慢，骨髓的变化与后天性再生障碍性贫血相似。起病时多无骨髓衰竭的改变，甚至可见红系增生和巨幼烃；此后骨髓显示脂肪增多，增生明显低下，仅见分散的生血岛。血红蛋白F多增至5%～15%，也可见G-6PD减低。

染色体检查，数目多无变化，但可见较多的染色体断裂、部分互相易位、环状或多着丝点等畸形。皮肤或纤维细胞培养也有同样变化。约25%患者有肾脏畸形，如马蹄肾或一侧肾缺如。骨髓培养，显示红系与粒系祖细胞增生低下。

【预后】

先天性再生障碍性贫血约有5%～10%的患者最后发展为急性白血病，多为粒单型。伴有明显皮肤改变的多不合并肾脏畸形，但最终可转变为鳞状上皮癌或其他恶性肿瘤。

获得性再生障碍性贫血预后因病因而异。如对氯霉素有特异反应的或由传染性肝炎所致的再障，预后极差，而由氯霉素过量引起的则多能恢复。

高危的指征是发病急，出血严重，血小板＜20000/mm³，粒细胞＜500/mm³，网织红细胞极低或消失；骨髓增生明显低下以淋巴细胞和非造血细胞为主；此类病儿约有50%以上于发病数月内死于葡萄球菌败血症或卡氏肺囊虫等感染或出血。病情进展缓慢，粒细胞与血小板减少不严重，骨髓受累较轻，对雄激素治疗有反应的，预后较好。骨髓移植后长期存活率可达30%～60%。