小儿原发性肾病综合征

【诊断】【治疗措施】【发病机理】【病理改变】【流行病学】【临床表现】【并发症】【辅助检查】【预后】  

【概述】

肾病综合症（nephrotic syndrome,NS）是一种常见的儿科肾脏疾病，是由于多种病因造成紧小球基底膜通透性增高，大量蛋白从尿中丢失的临床综合征。主要特点是大量蛋白尿、低白蛋白血症、严重水肿和高胆固醇血症。根据其临床表现分为单纯性肾病、肾炎性肾病和先天性肾病三种类型。在5岁以下小儿，肾病综合征的病理型别多为微小病变型，而年长儿的病理类型以非微小病变型（包括系膜增生性肾炎、局灶节段性硬化等）居多。

【诊断】

诊断肾病综合征主要根据临床表现，凡有大量蛋白尿（24h尿蛋白定量＞0.1g/kg，或＞3.5g/kg）、高度水肿、高胆固醇血症（＞5.7mmol/L,＞220mg%）、低白蛋白血症（＜30g/L,＜3Gg%）均可诊为肾病综合征。典型病例血清蛋白电泳多提示α₂↑↑，而γ↓。部分病儿可有低补体血症，镜下或肉眼血尿、氮质血症或高血压，学龄前儿童＞1610.6kPa(120/80mmHg)，学龄＞17.3/12kPa(130/90mmHg)，属肾炎性肾病。对激素耐药（足量激素8周无效或有部分效应）、频繁复发或反复（关年≥2次，1年≥3次者）及激素依赖的肾病，称为难治性肾病。难治性肾病是肾活检指征之一，可明确其病理分型、肾脏病变严重程度以指导治疗。有高凝状态的患儿凝血酶原时间缩短，血浆纤维蛋白原水平升高，血小板计数高于正常。激素治疗过程中，如实然出现腰痛伴血尿、血压升高、水肿加重或肾功恶化，提示肾静脉血栓形成。此外，对原发病的分析有助治疗。其中大量蛋白尿和低白蛋白血症为诊断的必备条件。

【治疗措施】

采用以肾上腺皮质激素为主的中西医综合治疗。治疗包括控制水肿、维持水电解质平衡、供给适量的营养、预防和控制伴随感染、正确使用肾上腺皮质激素。反复发作或对激素耐药者配合应用免疫抑制药。中药目前以健脾补肾、配合控制西药副作用为主要治则。

1.一般治疗

(1)休息和生活制度：除高度水肿、并发感染者外，一般不需绝对卧床。病情缓解后活动量逐渐增加。缓解3～6月后可逐渐参加学习，但宜避免过劳。

(2)饮食：低盐食。水肿严重和血压高得忌盐。高度水肿和/或少尿患儿应适当限制水量，但大量利尿或腹泻、呕吐失盐时，须适当补充盐和水分。

2.对症治疗  一般应用激素后7～14天内多数患儿开始利尿消肿，故可不用利尿剂；但高度水肿、合并皮肤感染、高血压、激素不敏感者常需用利尿剂。

3.肾上腺皮质激素（下称激素）治疗  庆用激素尽管有某些副作用、且尚未解决复发问题，但临床实践证明激素仍是目前能诱导蛋白悄消失的有效药物，并作为肾病治疗的首选药。其作用机制尚未阐明，可能与：①免疫抑制作用；②改善肾小球 滤过膜的通盘性，减少尿蛋白滤出；③利尿作用（通过对肾小球滤过率及肾小管的影响）有关。

用药原则为；①药物的选择以生物半衰期12～36小时的中效制剂为宜，如沷尼松，除能较快诱导缓解外，也适用于竡时的隔日疗法。②开始治疗时应足量，分次服用，心快诱导尿蛋白阴转；③尿蛋白阴转后的维持治疗阶段以隔日晨顿服为宜。因肾上腺分泌皮质醇呈晨高夜低的昼夜波动规律，隔日晨顿服法视丘-垂体-肾上腺轴（HIP）的抑制作用是最小；④维持治疗不宜过短，应待病情稳定再停药，以减少复发，且尿蛋白出现反复时也易使之缓解。

(1)初治方案：有两类：①中长程疗法：国内较多采用。沷尼松每日2mg/dk（总量不超过60mg），分3次口服。若4周内尿蛋白转阴，则转阴后至少巩固2周开始减量，改为隔阴，则转阴后至少巩固2周开始减量，改为隔阴日2mg/kg晨顿服，继用4周，以后每2～4周减2.5～5mg，直至停药，疗程6个月（中程疗法）。若治疗4周内尿蛋白未阴转，可继服至转阴后2周，一般用药8周，最长不超过12周，然后改隔日2mg/kg，继用4周，减量方法同上，疗程9～12个月（长程疗法）。②短程治疗：欧美等国多采用此法，开始时每日60mg/m²（总量不超过60～80mg），分次服用，疗程4周，然后隔日40mg/m²，再服4周停用。近年也有应用12周或再略长的倾向。

(2)复发病例：处长隔日服药的时间，即给予中长程治疗。复发2次以上可考虑加用免疫抑制剂。

(3)对激素依赖病例：须参考用药及反复的病史，摸索能维持缓解的隔日剂量，长期维持，至少半年，以后再试减量。一般认为沷尼松隔日1.4mg/kg，无激素霉副作用。也呆加用免疫抑制剂。

(4)对激素耐药者：处长隔日用药时间和/或加用免疫抑制剂，可使部分病例达到缓解或部分缓解，并可能延缓肾功能减退的过程。此类多属非微小病变型，故最好行肾穿检查，以明确其病理类型，决定治疗方案。出现激素耐药时还应注意有无其他因素影响。例如是否存在并发感染、肾小管间质改变、肾静脉血栓形成；或同时并用了影响激素疗效的药物如苯妥英钠或利福平等。

(5)甲基强的松龙静脉冲击治疗：大剂量静脉给药具有更强有力的免疫抑制和抗炎作用，能较快诱导尿蛋白阴转。本法虽可用于初治者，但我国多用于难治性肾病，即用于激素耐药或需较大剂量维持、且激素副作用明显者。剂量为15～30mg/kg(总量不多于100mg)，以5～10%葡萄糖100～200ml稀释后静滴1～2时。每日或隔日1次，3次为1疗程，必要时1周后重复。冲击后48时，继以激素隔日口服。其副作用为静滴中偶有面红震颤、恶心、味觉改变，还可致一过性高凝状态及高血压、心律紊乱、消化道溃疡出血。

(6)激素治疗的疗效观察：

1）近期疗效：患儿对激素是否敏感与其类型有关。据我国临床分型资料，单纯性病例78.9%呈完全效应；而肾炎型者为34.3%。在病理组织类型方面，据国际小儿肾脏病研究组（ISKDC）报告，471例小儿原发肾病综合征呈现激素效应者368例（78.1%）。其中出现激素效应的病例，微小病变者93.1%、局灶节段硬化29.7%、系膜增生者55.6%、膜增殖肾炎者仅6.9%。北京医科大学一院儿科治疗123例，8周时激素效应者96例（78%），与ISKDC的结果一致。

2）远期疗效：对激素治疗敏感却易复发是一常见现象。国外报道仅23%的病例于初治缓解后不再复发。初治时的疗程在一事实上程度上似与复发有关。国外报道经4周、8周、12周疗程治疗后，于12个月内的复发率分别为81%、61%和36%。北京医科大学一院儿科对经中长程治疗的80例呈激素效应者进行2年随访在6个月时未复发者32例（40%）、非勤复发者38例（47.5%）、勤复发者19例（23.7%）。复发病例中80%发生于2年内，有些患儿在缓解多年后仍可复发。初治半年内如多次复发或反复可预测其为勤复发病例。勤复发病例病情长期处于活动状态，甚至少数出现不同程度的肾功能不全；又由于长期连续使用激素，常出现激素副作用。勤复发病例中20%病程可长达10～15年以上，但其活动性呈随病程而逐渐减弱的趋势。一般对激素敏感者，虽经多次复发其敏感性仍不变，少数可由对激素敏感转为对激素耐药。

复发病例可延长间歇治疗的疗程至1～数年，复发1～2次以上者可加用免疫抑剂。

如前述耐药者多为非微小病变，近年用长疗程隔日顿服法治疗膜增殖肾炎、膜性肾病、局灶节段性硬化和耐药的微小病变患儿，给予沷尼松1.5～2.0mg/kg隔日晨顿服，疗程1/2～3年，渐减至0.5～1.0mg/kg隔日晨顿服，持续3～5年，病情也可有不同程度好转，达到缓解或部分缓解且保持肾功能良好。

(7)激素治疗的副作用和并发症：有两类。

1)是由长期超生理剂量报用激素对机体的影响：如脂肪代谢紊乱，表现为肥胖、体脂分布异常、库兴貌；因蛋白质分解代谢加强出现氮负平衡、肌肉萎缩无力、伤口愈合不良；糖代谢紊乱可引起高血糖和糖尿；因水电解质紊乱，发生水钠潴留、高血压；钙磷代谢紊乱发生高尿钙、及骨质稀疏。胃肠道可发生消化性溃疡，甚至穿孔。神经精神方面有欣快感、兴奋、失眠、严重时发生精神病、癫痫发作。由于抑制抗体形成易发生感染或隐性感染灶（如结核病）的活动和播散。长期用药还可发生白内障、股骨头无菌坏死。小儿于生长期中其生长尤其是身高可受影响。

2)另一类是激素引起的急性肾上腺皮质功能不全和戒断综合征：大量外源性皮质激素反馈抑制视丘-垂体-肾上腺系统，使肾上腺皮质分泌减少、功能减退、甚至腺体萎缩。如突然停药或遇感染、手术等应激状态，肾上腺皮质分泌乃相对或绝对不足，即可出现急性肾上腺皮质功能不全症状，表现为恶心、哎呀、腹痛、休克前期乃至休克。

4.免疫抑制剂治疗  适应证为：难治性肾病和/或激素副作用严重者，可加用或换用免疫抑制剂。

(1)环磷酰胺：可减少复发延长缓解期；激素部分敏感者加用后可诱导至完全缓解；激素耐药者应用后有时能改善患儿对激素的效应。剂量为2～2.5mg/(kg·d)，疗程8～12周，总剂量200～250mg/kg，1年禁忌反复应用。副作用：近期可有胃肠道反应、肝功能损害、脱发、骨髓抑制、出血性膀胱炎和对细菌病毒的易感性增高。远期对性腺的影响近年受到重视，青春期或青春前期男孩应用此药后可影响睾丸生精功能，引起不育症。性腺损伤和用药剂量相关，故应用时应掌握适应证及剂量。

(2)苯丁酸氮芥：能减少激素敏感者的复发。常用量每日 0.2mg/kg，疗程6～8周，总剂量不超过10mg/kg。副作用与环磷酰胺相似，对性腺也有一定的损伤，还有报告发生白血病及实体瘤者。

(3)盐酸氮芥：隔日快速静点或缓慢静脉推注：10～20次为一疗程。小剂量开始，第1次用1～2mg，后可渐增，直至0.1mg/kg。副作用为胃肠道症状，可于用药前先给镇静剂以预防，此外局部可致静脉炎，因此应选用较粗大静脉给药。

(4)环孢毒素A：本药能特异抑制辅助T细胞和细胞毒T细胞的活化和增殖，不影响B细胞和粒细胞。剂量每日6～8mg/kg，常需监测血浓度以调整剂量。疗程8周。其对于肾病综合征的疗效可概括为激素效应者，本剂也多有效，对此类患者当激素毒副作用大时，可换用本药，但停药仍有可能复发，再用仍有效；对激素耐药者，如尽早应用，部分病例可缓解。其毒副作用中以肾毒性作用最明显。急性肾毒性作用表现为肾前性氮质血症，一般为可逆性改变，与剂量相关。慢性肾毒性作用时则有肾组织结构的改变，表现为间质和小管病变。临床上有高血压、高尿酸血症、钠潴留、高血钾、肌酐清除率下降。降肾毒性外还可致多毛、牙龈增生及低血镁等。

(5)雷公藤多甙：为卫茅科植物雷公藤根部提取物，有免疫抑制作用。剂量每日1mg/kg，最大每日30mg分3次服。疗程3个月。副作用为白细胞减少、胃肠道反应、皮肤色素沉着，也可能影响性腺功能（女性表现为月经紊乱、闭经，男性精子活力或数量减低）。

5.其他治疗

(1)抗凝剂的应用：肾病综合征时常呈高凝状态，故近年有人主张应加用抗凝或抗血小板聚集剂，如肝素、潘生丁、活血化瘀中药丹参等。

(2)左旋咪唑：是免疫调节剂。一般用于激素的辅助治疗，特别是常伴感染的勤复发或激素依赖病例。剂量为2.5mg/kg，隔日用药。用后可减少并发的呼吸道感染，并使激素依赖者的激素用量减少。

(3)巯甲丙脯酸：为血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂，近年有人认为可改善肾小球血液动力学状态而使尿蛋白排出减少，可用于激素辅助治疗，尤伴高血压者。

6.中医药治疗  除通过辩证治疗水肿外，并可治疗激素、免疫抑制剂引起的副作用。水肿、尿少可用车前草、金钱草、萹蓄、玉米须。有血瘀症状者加用丹参、川芎、当归、益母草、泽兰叶。对脾气不足肾虚不固者给予健脾固肾如黄芪、党参、茯苓、白术、山药、补骨脂、仙灵脾、莬丝子、枸杞子。激素诱导过程中如有舌质红、脉脉弦、面红兴奋给予滋阴降炎药，基本方为知母、无参、生地、丹皮、泽泻、生甘草、黄柏、龙胆草。激素减量过程中如现出气虚、肾虚则加益气补肾药，基本方为黄芪、炙甘草、莬丝子、五味子，阳虚加补骨脂、仙灵脾，阴虚加女贞子、旱莲草，另服六味地黄丸。用免疫抑制剂过程中血白细胞计数下降，可给益气补血药，如黄精、当归、鸡血藤、益母草、仙鹤草等。

【发病机理】

尚未阐明。微小病变可能与T细胞免疫功能紊乱有关。膜性肾病和膜性增殖性肾炎可能与免疫复合物形成有关。

【病理改变】

小儿原发性肾病综合征可呈多种病理类型的改变，但以病变占大多数，各种改变所占比率报道不一，可因患者年龄、患者来源（即属非选择病例或诊治困难的转诊病例）、及肾穿刺指征等因素而异（表1，2）。

表1  不同年龄肾病综合征的病理类型（%）

　 小儿 chengren 微小病变 76 20 膜性肾病 7 40 局灶节段硬化 8 15 系膜增殖 4 7 淀粉样病 0 10 其他 5 8

表2  不同来源肾病综合征患儿的病理类型（%）

　 非选择病例(521例) 转诊病例(512例) 微小病变 76.4 41.0 膜性肾病 6.9 17.0 局灶节段硬化 7.5 16.0 系膜增殖 2.3 12.0 淀粉样病 1.5 9.0 其他 5.4 5.0

由上看出小儿与chengren不同，小儿以微小病变为主。此外病人来源不同其结果亦异。在非选择病例中以微小病变为主（76.4%），但转诊病例中由于多系皮质激素耐药或多次反复的难治病例，故微小病变所占比重下降，而非微小病变者增多。据我国儿科材料，以系膜增殖多见。如我国上海医科大学儿科医院报告小儿肾病综合征72例能活检结果，系膜增殖病变最多见（31.9%）、其次为微小病变（26.3%）。其他各地报道也约略相似。

【流行病学】

病因不明的肾小球疾病引起的肾病综合征。据报道美国16岁以下小儿的年发生率为2～2.3/10万，累积发生率为16/10万。根据我国对1982年20省市105所医院泌尿内科6947例住院病儿的统计，本征1462例，占21%，其中病程1年内的初发者占58.9%，北京市儿童医院对1956～1985年间住院病儿的分析也提示，因本病而住院的病人数有逐年增加的趋势。

【临床表现】

发病年龄和性别，以学龄前为发病高峰。单纯性发病年龄偏小，紧腅性偏长。男比妇女多，男：女约为1.5～3.7∶1。

水肿是最常见的临床表现。常最早为家长所发现。始自眼睑、颜面，渐及四肢全身。水肿为可凹性，尚可出现浆膜腔积液如胸水、腹水，男孩常有显著yinnang水肿。体重可增30%～50%。严重水肿患儿于大腿和上臂内侧及腹壁皮肤可见皮肤白纹或紫纹。水肿严重程度通常与预后无关。水肿的同时常有尿量减少。

除水肿外，患儿可因长期蛋白质丢失出现蛋白质营养不良，表现为面色苍白、皮肤干燥、毛发干枯萎黄、指趾甲出现白色横纹、耳壳及鼻软骨薄弱。患儿精神萎靡、倦怠无力、食欲减退，有时腹泻，可能与肠粘膜水肿和或伴感染有关。病期久或反复发作作者发育落后。肾炎性患儿可有血压增高和血尿。

【并发症】

1.感染  是最常见的并发症及引起死亡的主要原因；据1984年国际小儿肾脏病研究组织（ISKDC）统计，直接或间接因感染死亡者占肾病患儿死亡的70%。感染也常是病情反复和/或加重的诱因和先导，并可影响激素的疗效。

本征易发生感染的原因有：①体液免疫功能低下（免疫球蛋白自尿中丢失、合成减少、分解代谢增加）；②常伴有细胞免疫功能和补体系统功能不足；③蛋白质营养不良、水肿致局部循环障碍；④常用时应用皮质激素、免疫抑制剂。

细菌性感染中既往以肺炎球菌感染为主，近年杆菌所致感染亦见增加（如大肠杆菌）。常见的有呼吸感染、泌尿道感染、皮肤类丹毒及原发性腹膜炎。一般不主张预防性投用抗生素，因效果不可靠，又易引起耐药菌株增殖和菌群失调；但一旦发生感染应及时积极治疗。

患儿对病毒感染亦较敏感，尤其在接受皮质激素和免疫抑制剂的过程中，并发水痘、麻疹、带状疱疹时病情往往较一般患儿为重；对有接触史者，激素和免疫抑制剂可暂时减量，并给予-γ球蛋白注射。感染麻疹后有暂时导致肾病缓解的个别报道。

2.高凝状态及血栓栓塞合并症  肾病时体内凝血和纤溶系统可有如下变化：①纤维蛋白原增高；②血浆中第Ⅴ、Ⅷ凝血因子增加；③抗凝血