小儿肺结核

【诊断】【治疗措施】【病因学】【发病机理】【病理改变】【临床表现】【预防】  

【概述】

结核病发病率近20年来在世界范围内明显下降。但近10年来在艾滋病（AIDS）高发区如北美、非洲等地结核病发病率却逐年上升，有卷土重来之势，引起了广泛关注。另外，在发展中国家结核病仍是一个常见病。据估计，全世界每年约有300万～400万新发现痰菌阳性（传染性）及300万～400万痰菌阴性（非传染性）结核病人，每年死于结核病者约200万～300万人。3/4病例发生于发民工菜中国家，其排菌病人可占总人口的0.2％～1.0％。在儿童，估计全球每年有130万新病例及50万死亡病例。发展中国家每年约新发现1000万结核病人，其中近400万为开放性病人，约300万人死于结核病。我国40年来结核病发病及死亡增色有显著下降。

【诊断】

1.结核接触史  特别是具有与开放性病人的接触史。接触史也可为病儿是否受耐药菌的传染提供线索和依据，对确定治疗方案有参考意义。

2.近期有急性传染病史  以痳疹、水痘、百日咳最重要。

3.卡介苗（BCG）接种史  不只询问接种史，还应查看接种瘢痕，以确定接种次数及接种方法。

4.见临床症状

5.结核菌素（简称结素）皮肤试验  为在未接种BCG人群中筛查结核感染率的一个重要手段，也是临床诊断结核病的一个有力工具。过去多用旧结核菌素（OT），目前则采用更具准确性及稳定性的结核菌纯蛋白衍生物（PPD）。皮内注射5U OT或PPD 72h后发生5mm或以上的红晕硬结，即认为是阳性反应。

试验结果阴性表示：①未受感染：一般OT 1mm阴性可除外结核，但应注意假阴性；②病灶生物学愈合，实际罕见。试验阳性见于：①接种卡介苗后（多呈弱阳性反应；②已自然感染但尚未发病；③结核发病；④患过结核病已愈。

有人根据病儿是否为结核高危状态或有无卡介苗接种史，定出不同结素阳性标准，如有密切结核接触史与免疫功能低下小儿属高危人群，红硬直径≥5mm即为阳性；在结核高发病率地区，任何国家的极度贫穷人群和有苗头不良、糖尿病慢性病人其阳性标准是红硬直径≥10mm；一般人群（非以上两种人）种过卡介苗者，红硬直径≥15mm始属阳性反应。

由于OT及PPD均含有多种分支杆菌（包括结核性或非结核性）抗原以及BCG的共同抗原，可发生交叉反应，因此在确定是否为结核感染时应除外非结核分支杆菌和BCG接种后的阳性反应。由于我国已普遍接种BCG，当前最重要是如何区分自然感染和BCG接种后的结不经阳性反应。一般讲，前者阳性反应较强，表现硬结颜色较深红，质地较硬，较厚，边缘清楚，范围或面积圈套（直径多有感于15mm），硬结于72～96h后仍不消失，且消退后遗留色素沉着。若结核菌素试验结果不能区别是自然感染或BCG接种后反应时，应在半年至1年后重复此项试验，BCG阳性反应呈逐渐减弱趋势，而自然感染阳性反应则无变化。如果最近2年内结素试验反应由直径10mm以下增大到10mm以上，增加幅度达6mm以上者多为BCG接种后的新感染(参阅表15-1～3)。

表15-1 自然感染与卡介苗接种后阳性结果鉴别之一

阳性结果 自然感染 卡介苗接种后 阳性程度 强 弱 阳性变化情况 变动少 随时间逐渐变弱 阳性持续时间 持续久、可终生 持续短，3～4年后消失

表15-2 自然感染与卡介苗接种后结果阳性鉴别之二

接种后时间 只有发红、硬结极轻 发红和硬结 双圈红硬 6个月内 卡介苗接种后阳性 卡介苗接种后阳性 自然感染阳性 6个月至1年 卡介苗接种后阳性 自然感染阳性 自然感染阳性 1年以上 卡介苗接种后阳性 自然感染阳性 自然感染阳性

表15-3 自然感染与卡介苗接种后结果阳性鉴别之三

  颜色 质地 厚度 边缘 面积 ＞15mm反应 强阳性反应 保持时间 自然感染 深红 硬 厚 锐利 大 多见 常见 长，多终生、不易消失 BCG反应 淡红 不硬 薄 不清 小 少见 无 短，3～5年后渐消失

卡介苗接种后和自然感染后的结素反应性质有所不同。BCG接种后属于保护性“预防性”、细胞介导的免疫反应，而自然感染的结素反应属Koch型反应，即致敏的T-淋巴细胞与抗原再次接触后产生巨噬细胞释放肿瘤坏死因子所引起的较强的变态反应，故自然感染后的阳性反应均较强。

对于区别结核性和非结核性分支杆菌感染，近年多用各分支杆菌特异抗原（如结核菌的PPD-S和非结核分支杆菌的PPD-B、-F、-G、-Y等）皮试以资鉴别。

6.X线检查  由于95%以上病人感染途径是肺，故X线检查十分重要，尤其对结素试验阳性小儿更是必要。

（1）胸透  可进行多轴透视以达到下列目的；相明肺门区有无肿大淋巴对即结节状经转动不能散开之阴影。检查时应注意肋骨，纵隔及心脏后面有无病变，并确定病变部位，在哪一肺叶肺段。查清脏器辞去情况，注意给隔摆动与呼吸的关系，如右侧支气管或有堵塞时，吸气时空气不能通畅进入右肺，因而较多进入左肺，使左肺压力增加，纵隔向右侧摆动。

（2）正位像  观察胸廓、肺心脏及横膈形态，判断病变位置，如区别肺内及纵隔病变，若病变中心位于肺，则阴影边缘与纵隔呈锐角，当纵隔有病变时则病变中心们于纵隔，阴影边缘与纵隔呈钝角。又如区别肺内病变及胸膜病变，若为肺内病变则中心位于肺，阴影边缘与胸壁呈锐有；胸膜病变中心位于胸膜，阴影边缘与胸壁呈钝角。

（3）侧位像  目的为确定病变在纵隔的部位（前、中或后纵隔）；确定病变中何肺叶、肺段；显示气管交叉淋巴结；显示水平裂、斜裂之叶间胸膜炎；显示正位片被心脏，机工膈所遮掩的病变；鉴别肺不张，肺炎病变以及积液。

（4）断层摄片  可观察纵隔或肺门淋巴结肿大情况。支气管是否受压、狭窄、阻塞或扩张。可作为支气管镜及支气管造影之辅助检查，检查肺实质内有无空洞，空洞的引流支气管情况。心脏、横膈、锁骨及增厚之胸膜后面有无病变。

（5）CT检查  由于CT系横断面成像、无结构的重叠，以及有高分辨率的特点。因此常可显示X线平片上不易被发现的病灶如肺内被纵隔、横膈和肋骨等所掩盖的病灶。如CT常可提示平片上未被显示的多组淋巴结肿大，尤其是隆突下的肿大淋巴结。一般先做平扫，必要时应做强化扫描。经注药后的强化扫描，由于密度增加，病灶显影度亦增加，可更多地发现结核病变，如早期不典型的粟粒播散灶。由于强化扫描的高分辨力能反映物理变化，可靠性更大。又结核病变中心干酪化在强化扫描CT片上呈低密度的环阴影，有助于定性诊断。另外有一定特征性的钙化灶，CT检出率较高。在鉴别诊断方面CT对结核性空洞、肺不张和支气管扩张的诊断也较确切。此外CT可以检出小量胸水和被胸水掩盖的结核病灶。增强扫描又有助于区别包裹性积液与肺内浸润性病变和肺不张。

7.实验室检查

（1）血沉  通过血沉变化可帮助判断病变活动性、疗效及预后。无症状的原发性结核病血沉多属正常，但须注意有明显症状者有时血沉亦可正常。

（2）结核菌检查  可取胃液、支气管洗涤液、脑脊8液、胸水、腹水、心包积液、大小便及局部病灶（如皮肤粟粒结节）、瘘道分泌物涂片或培养，寻找结核菌。必要时可作豚鼠接种，取材依病情而定。

（3）蛋白电泳  有助于判断头一次及愈后，α₂及γ球蛋白常随病变严重性呈平等升高，有并发症者亦是。但结核性脑膜炎及重症粟粒结核病儿，其初为γ球蛋白降低，若疗效不好则不升高；疗效好，临床症状好转，则γ球蛋白渐升高；疗效好，临床症状好转，则γ球蛋白渐升到正常值。

（4）C-反应蛋白  活动性肺结核多数可阳性，而不活动者为阴性。

（5）支气管造影  可观察支气管形态及其与默默位置关系。其目的为：①观察结核病的支气管改变如支气管瘘、支气管狭窄、支气管扩张、肺不张等。②有助结核病的鉴别诊断对肺结核和肺囊肿、肺脓肿瘤作鉴别。又对肺、胸膜及纵隔病变作鉴别。

（6）支气管镜检查  目的：①观察支气管有无阻塞、移位、狭窄或受压。也可做治疗用，如对狭窄或管腔处压迫可予扩张或推移。②观察支气管内膜有无病变，如绀肿、溃疡、肉芽，干酪块或分泌物进行病理检查及结核菌培养。③支气管内肉芽摘除，解除阻塞。

（7）胸部超声检查  超声检查有助于肺结核和肺囊肿或肺脓肿的鉴别，又可协助鉴别诊断肺不张和胸腔积液，超声定位胸腔积液的准确性很高，可批示积液的部位、尝试和范围，尤对包裹性积液的定位诊断和抽液更有帮助。超声检查可发现少量胸腔积液，尤其当伴胸膜肥厚但X线平片不易判断时，超声发现液性暗区对诊断治疗有帮助。又超声对心包积液、包裹、粘连、增厚和缩窄也有定量、定性定位意义，远较X线平片和CT敏感，有较大诊断价值。

8.活体检查  属于创伤性检查需慎重操作：①周围淋巴结穿刺或活检：结核在形成病灶前有一菌血症时期，可于骨、肝脾、淋巴结等处形成病灶。有进在肺部病灶未形成前淋巴结病灶已明显。淋巴结宽余刺可见典型的结核结节、干酪样坏死组织和郎罕巨细胞。②胸膜活体检查；对渗出性胸膜炎鉴别其为结核或非结核性有困难时，胸膜活检可辅助诊断，结核性者可找到结核结节，但阴性进仍不能完全排除，所以实际应用意义不大。③肺宽余刺：对诊断不明的肺部病变作肺宽余刺细菌培养可明确病原诊断。因属有创性检查，临床极少应用。

9.结核的新诊断方法

（1）血清学诊断  检测血、痰或脑脊液中抗体。目前所用抗原有3种：

①粗制的结核菌抗原：包括从结核菌培养滤液、结核菌盐水撮抗原、聚合结素抗原、BCG超声处理后抗原。

②PPD抗原：如PPD-S、BCG制备的PPD和由非结核分枝杆菌制备的PPD-B等。

③纯化的结核菌抗原：如结核杆菌抗原5和6；P32（Purified 32KDa）为1987年从卡介苗（BCG）培养滤液中纯化出的一种32KDa的蛋白质抗原；分枝杆菌糖脂如从BCG纯化的SAGA₁B₁和C；及TB-C-1抗体制备的免疫吸附柱分离的纯化抗原。

检测抗体方法可用ELISA，ABCELISA等。

（2）结核菌结构成分检测  应用 气相色谱质谱仪（gas chromatography-mass spectrometry with selected ion monitoring )、负离子质谱仪（negative-ion masss spectrometry)、频率脉肿电子捕获气-液色谱仪（frequency-pulsed electron capture gas-liquid chromatography)检查痰、血清、CSF中结核硬脂酸，以诊断肺结核和结核性脑膜炎。这些试验十分敏感，但需要复杂的仪器和技术，目前临床难以推广。

（3）DNA探针  应用DNA探针检查特殊分支杆菌属（如结核杆菌）特异性核糖 体RNA序列同位素标记的DNA加至含有结核杆菌RNA的制品上进行杂交，目前已有间接探针在市场上供应。

（4）PCR(polymerase chain reaction)多聚酶链反应  采用外基因扩增法查出脑脊淮或其他标本中极微量的结核菌基因片段，以早期快速诊断结核病。

【治疗措施】

1.早期治疗  早期病变细菌处于生长繁殖状态，代谢活跃，药物最易发挥作用，且早期病变较易修复。

2.剂量适宜  既能发控最大杀菌或抑菌作用，同时病人又能耐受，毒性反应不大。如剂量不足，则不仅治疗无效，而且容易产生耐药性。

3.联合用药  这是因为：①菌群中各细菌对药物敏感性不一，有不同比例的自然耐药变异菌存在，联合用药可防止产生耐药。②联合用药可针对各种代谢状态的细菌，细胞内及细胞外的菌群选药，以达到强化疗效作用。联合用药要选有协同作用者联用，如INH联用RFP或PAS，RFP联用EB。但下列情况某些药物最好不联用：①副作用相同者；②有交叉耐药者；③有拮抗作用者；④效力均太弱者。

4.规律用药  用药不能随意间断，否则易产生耐药菌株，至于间歇疗法，在剂量及间隔上有利定要求，用法亦有一定规律，不属随意间断问题。

5.坚持全程  为消灭持存菌，防止复发化疗要支持全程。近十余年出现了短程化疗，无论短到9个月或6个月，仍要坚持全程。

6.分段治疗 不论传统的长程疗法或新出现的短程化疗，均要分阶段治疗，即：①强化阶段。选用强有力的药物联合治疗，以迅速消灭敏感菌及生长分裂活跃的细菌，并使可能存在的耐药菌有效地得到传统化疗时强化阶段一般为半年，短程化疗则为2～3个月。这是化疗的关键阶段。②巩固（继续）阶段。目的在于清除持存菌，巩固治疗效果，防止复发。传统化疗一般为半年，甚至4个月。

表15-5 目前使用的抗结核药物简表

药名

每日剂量

毒性

过敏反应

注意事项 chengren 小儿 异烟肼 isonicotinyl hydrazine(INH) 5～8mg/kg,通常用300mg  10～20mg/kg,不超过400mg 周围神经炎伴感觉异常肝功能损害（小儿罕见，chengren较多发生）惊厥（少见），视神经炎及萎缩（少见），其他（肌震颤，晕眩，呆滞，欣快感精神兴奋或失常，胃肠障碍、低热；关节痛，肌痛，恶心，纳差，乳腺增大，排尿困难 发热、皮疹血中嗜酸细胞增多 给用药超过5mg/kg,的成年人服用维生素B₆，其他有指征者亦应给予。利福平可增加INH之肝脏毒性作用，二者合用时应适当减量，均以不超过mg/kg,为宜，每月查肝功能 链霉素硫酸盐streptomycin

(SM) 15mg/kg,通常1g，然后1g，每周2～3次 20～30mg/kg,不超过0.75g 第8对颅神经损害如前庭功能障碍致眩晕，恶心，共济失调听觉障碍耳鸣及高音失听，肾损害（少见），周围神经炎（少见）；口周麻木，注射处疼痛，头部约束感，思想不集中视力减退 皮疹，发热，淋巴结病（少见），嗜酸粒细胞增多，过敏性休克反应（少见） 对老年病者要进行常规听力测验，血尿素氮检查、其他人可酌情检查前庭及听觉功能，要细心观察 对氨基水杨酸钠para-amino-

salicylic acid (PAS) 150～200mg/kg，通常9～12g 150～200mg/kg，不超过8g 胃肠症状（纳差，恶心，腹胀，腹泻）肝功能损害，甲状腺肿和甲状腺功能减退，凝血障碍，骨髓抑制，贫血（见于6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者）白细胞减少蛋白尿 皮疹，发热，淋巴结肿大，肌痛及关节痛，血管神经水肿，紫癜，嗜细胞增 多，类传染性单核细胞增多症 常饮食时用用，可与抗酸剂同时服用，应从小剂量开始逐渐增到适量，副作用多在治疗3～5周后发生，每月查肝功能 利福平（哌嗪利福霉素）Rifamicin(RFP) 每日450～600mg1 次，早餐前1h口服 10～mg/kg 肝功能损害（GPT升高，胆红素胆固醇，三酸甘油酯上升）腹胀及食欲减退等胃肠症状，血细胞减少血小板减少，贫血，血尿素氮升高，神经系统症状如头痛，嗜睡视力障碍，共济失调，精神错乱等间歇用药较每日用药者多见 皮疹，发热，流感样症状，嗜酸细胞增多，过敏性休克（个别见于间歇服药时） 在与INH联用时易发生肝功能损害，多在治疗头2个月内出现，每月查肝功能 乙胺丁醇ethambutol(EB) 15mg/kg，不超过1.0g 15～25mg/kg 球后视神经炎，伴有视敏度减退，视野异常，中心盲点及绿色视觉敏度减退，视野丧失（剂量愈大，损害率愈高）周围神经炎，头痛，胃肠道反应（如恶心，呕吐，腹泻）偶有肝功能损害 皮疹 每月检查视力，视野及辨色力，视力检查差者要进行眼底检查，并复查其变化 乙硫异烟胺alpha-ethye-

thioisonicoti

-namide(1314TH)丙硫异烟胺ethionamide

prothicamide(1321TH) 10～15mg/kg，通常1g 10～15mg/kg 胃肠症状，有食欲不振，恶心，呕吐，肝功损害，头痛，失眠，眩晕体位性低血压，精神抑郁或兴奋，痤疮，脱发，口腔炎，舌炎，口角炎，周围神经炎（少见）抽搐（少见）男性乳房肥大，阳萎 皮疹，紫癜，关节痛 每月检查一次肝功能。饱食时服用，可与抗酸剂同时服用，维生素B₆可预防副作用，还需用烟酰胺及复合维生素B，并用环丝氨酸时易出现精神方面副作用，并用PAS易致甲状腺功能损害 吡嗪酰胺pyrazinmide(PZA） 30mg/kg不超过2g 20～90mg/kg，不超过1.5g 肝功能损害，尿酸血症，痛风关节炎胃肠症状如纳差，恶心，呕吐，增加糖尿病管理的困难（少见） 发热，皮疹，关节痛 每月检查GOT，肝脾是否肿大，适时检查血尿酸 卡那霉素kanamycin(KM)  10～15mg/kg 10～15mg/kg 第8对颅神经损害如：前庭损害伴有眩晕，恶心等；耳蜗损害，表现为高音失听，肾损害（蛋白尿，血尿，管型尿等）神经肌肉接头处箭毒样效应（多在腹腔滴注时）感觉异常、烦躁、头痛、恶心、食欲不振，注射处长久有结节、疼痛 嗜酸粒细胞增加（8%～10%）发热、皮疹、搔痒，过敏性休克（少见） 每月进行听力测验血尿酸检查，尿检查，适时检查血清电解质 紫霉素viomycin(VM) 15mg/kg 10mg/（kg·d）或30mg/kg，每周2次 前庭损害，眩晕，耳蜗损害，听力丧失，耳鸣，肾损害（蛋白尿，管型尿红细胞增多，白细胞增多）血尿素氮升高电解质紊乱，低血钙及低血钾，恶心，呕吐，液体潴留及水肿，注射局部疼痛 嗜酸粒细胞增加，皮疹，过敏性休克（少见），高热 每月进行听力测验及血尿素氮、血清电解质、尿检查因毒性大而极少应用 卷曲霉素capreomycin(CP) 15mg/kg不超过1g 15mg/kg 肾损害，前庭损害，耳蜗损害，听力丧失 嗜酸粒细胞增加，皮疹，发热，过敏性休克 每月检查尿，血尿素氮及进行听力测验 球丝氮酸Cycloserine(CS) 10mg/kg，不超过0.5g  10～15mg/kg 重者可发生精神病，抽搐（5%～10%患者每日用1g时即可发生）妄想，痴呆，抑制状态，嗜睡，肌肉软弱头痛、头晕、记忆力减退，语言轻度障碍，视力轻度障碍

震颤，反向亢进，踝痉挛 发热，皮疹 有癫痫及精神病史者忌用，用药前检查肾功能，有肾功能不全者要检查药物血浓度，应给予维生素B₆，特别是并用INH时副作用与剂量成正比，维生素B₆，苯巴比妥及苯妥英钠可控制毒性反应 氨硫脲

para-acetyl-

aminosemi-

carbasore 2.5mg/kg100～150mg，不超过150mg 1～2mg/kg，不超过40mg 肝功能损害造血障碍，如贫血，粒细胞减少紫癜，胃肠道障碍，如食欲不振，恶心，呕吐

肾功能损害如蛋白尿等 皮疹，嗜酸粒细胞增加，眼结膜炎，神经炎 有肝、肾疾患者禁用，对淋巴结结核和粘膜结核（如喉结核，支气管结核及肠结核）较好。不用于结核性脑膜炎、粟粒结核及干酪性肺炎

短程化疗是近十余年来出现的新方案。其效果取决于两个因素，即药物对生长敏殖旺盛、代谢活跃和结核杆菌不早期杀菌作用，防止耐药菌发生；药物对生长敏殖低下、代谢缓慢的结核杆菌（持存菌）有灭菌作用，可防止复发。因此，短程化疗的选药原则为：①针对分裂活跃代谢旺盛细菌要用杀菌药中强有力的药物，如SM、INH、RFP；②要考虑应用对持存结核菌有效的灭菌药物，以防止复发，如PZA、RFP和INH；③抑菌药如EMB、PAS、ETH、TB1不适于短程化疗。

小儿短程化疗选药应考虑以下几点①小儿结核病多为新近感染，尤多为血行播散，所以防治脑膜受侵最为重要。首先要选用易透过脑膜进入脑脊液的药物，如INH、RFP及ETH，而不用EB。②急性血行播散时最好选用能杀死生长敏殖活跃细菌的药物，如SM。③结核性脑膜炎时应考虑应用能注射的抗结核药物，如SM。④小儿原发耐INH和SM的结核杆菌感染较成从多见。除根据传染源治疗效果选药外，应选择可能敏感的杀菌药，如RFP及PZA或ETH及EB。⑤急性结核感染时单核细胞多受累，故应重视使用能进入细胞内的杀菌药（如PZA）。⑥结核杆菌繁殖周期为14～22h，所以可每日1次投药。已证明INH顿服的高峰浓度比日服多次的常规方法的恒定浓度更为重要。所以全日剂量1次顿服，既能提高疗效，又可保证执行坚持用药。

【病因学】