脑钠肽在心血管疾病中的应用

    在NPS中，BNP由于其生物学特性及重要临床应用价值，近年受到特殊关注，成为心血管领域研究热点。

    1988年，Sudoh和他的同事首次从豪猪脑内分离出一种新的肽类物质并将其命名为“脑利钠肽”，但此后研究证实人体内的BNP主要由心室肌细胞合成分泌，且以左心室合成为主，室壁张力及容量负荷增加都可促进DNP合成。

第一节BNP的生物学特性

一、结构、合成及分泌

    BNP是由32个氨基酸残基组成的多肽，具有NPS的共有特征，即含有由17个氨基酸通过两个胱氨酸残基之间的二硫键连接构成的环状结构。人类BNP基因位于染色体1p36．2。BNP反转录脱氧核糖核酸（CDNA）由1900个核着酸组成，含有3个外显子和2个内显于。在BNPcDNA的3’端非翻译区有一段TATTAT重复序列，这个不稳定的重复序列导致BNPmRNA表达活性高，BNP合成、分泌呈爆发式。BNPmRNA表达产物为含134氨基酸的无活性BNP前原体（preproBNP），经裂解去除一个26氨基酸的信号肽，以含108氨基酸的BNP前体（proBNP）形式分泌至细胞内。在心肌细胞内，proBNP再裂解形成活性形式32-氨基酸3.5-kDa BNP及无活性76-氨基酸肽（amino-N-terminal proBNP，NT-proBNP）（见图76-1）。

图76-1   BNP在心肌细胞内的合成

二、利钠肽受体

    利钠肽通过与利钠肽受体（natriuretic peptide receptor，NPR）结合发挥生物学作用。目前已发现3型跨膜NPR：A型（NPR-A）、B型（NPR-B）、C型（NPR-C）（见表76-1）。NPR-A和NPR-B结构相似，在配体结合域有44％同源性，属于鸟苷酸环化酶受体家族。它们通过环化鸟苷酸（cGMP）作为第二信使介导蛋白激酶、磷酸二酯酶以及离子通道等发挥利钠肽的生物学活性。NPR-C是清除受体，无鸟苷酸环化酶活性，它通过抑制腺苷酸环化酶并激活磷脂酰肌醇通路，介导利钠肽的胞吞与溶酶体的降解。NPR-A选择性与ANP、BNP结合，NPR-B选择性结合CNP；NPR-C则与ANP、BNP、CNP均可结合。目前尚未发现与BNP特异性结合的受体。

表76-1   利钠肽受体分布及结合配体情况

三、BNP的调控

    NBP的体内调控机制与ANP不同。ANP的调控主要发生在激素分泌水平，在对刺激应答时从心房颗粒的储备中迅速大量释放，而BNP由于在心房、心室的储备少，当受到刺激时绝大部分通过爆发式全成来实现，因此BNP的调控发生在基因水平。BNP的分泌与心室的容量负荷和压力负荷密切相关，当心室负荷与室壁张力增高时，BNP分泌就会增加。一般情况下BNP来自于心房，其循环水平要比ANP低，但在一些心脏疾病中，如左室功能不全时，心室细胞发生表形修饰并二次表达些胎儿基因，此时心室成为BNP的重要来源，转而导致血BNP水平显著增高，达到或超过ANP的水平。

四、BNP的清除

    人体BNP生物半衰期约为20分钟，而NT-proBNP半衰期明显长于BNP,约为60～120分钟，因此NT-proBNP虽与BNP是等摩尔分泌，但前者血浆浓度较后者高2～10倍。BNP的清除有两种途径：①NPR-C介导的胞吞和细胞内溶酶体降解，BNP较ANP对NPR-C的亲和力低，因此其生物半衰期为ANP的7～8倍；②含锌神经内肽酶（neutral endopeptidase，NEP）24．11的降解。NEP是一种非特异性的利钠肽降解酶，体内多种组织均有表达，如血管平滑肌、肾、骨骼肌等，它与CNP的亲和力最高，与BNP亲和力最低。NEP和NPR-C的组织分布提示，上述两种代谢途径不仅能清除BNP，而且在调节BNP局部浓度及生物学效应中起到重要作用。此外，肾脏对BNP清除也有微弱的作用。

五、BNP的生物学作用

    （一）心血管作用

    外周和中枢神经系统的BNP具有拮抗RASS和SNS的作用，可抑制儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、醛固酮和内皮素-1等缩血管物质的合成；它可调节血管张力，降低血压，特别是在高容量负荷状态下；降低迷走神经传出冲动阈值从而抑制反射性心动过速和血管收缩，并能增加冠状动脉血流；增加心脏指数，降低心室舒张末期压力；巨有抑制血管平滑肌细胞、系膜细胞、纤维母细胞增生，改善左室重构的作用。

    （二）肾脏作用

    BNP具有强大的利钠、利尿作用。其可能机制为：扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾小球毛细血管内压，从而增加肾小球滤过率；减少集合管钠的重吸收和转运，增加钠的排泌；且抑制肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮的分泌。

    （三）中枢神经作用

    BNP不能通过血-脑脊液屏障，但能到达无血-脑脊液屏障保护的中枢神经系统而发挥作用。BNP的中枢作用是其对外周作用的补充，它可降低脑干交感神经兴奋性，减少下丘脑血管加压素和促肾上腺皮质激素的分泌，还可抑制中枢性摄盐欲。

第二节 BNP的临床应用

一、BNP在心力衰竭中的应用

    虽然近年来对心力衰竭（HF）的病理生理有了更深入的了解，因而治疗水平有了较大的提高，但对于HF的诊断及疗效的评估仍缺乏有效的客观指标。BNP因具有重要的病理生理学意义，可作为心力衰竭的血浆标志物，用于心力衰竭的诊断、危险度分层并指导治疗与判定预后。

    （一）BNP在HF诊断中的应用

    1．BNP诊断症状性HF  HF时，心脏容量负荷或压力负荷增加，心肌受到牵张或室壁压力增大，使血中BNP浓度增高，故可协助诊断HF。Davis等于1994年首先对BNP诊断HF价值进行临床研究，该研究对52例因呼吸困难急诊入院的病人进行病史、体征、胸片及血浆BNP水平评估，之后迸行放射性核素心室造影测定射血分数及以肺功能测定。研究结果表明，心力衰竭患者的BNP水平明显高于肺源性疾病患者，BNP诊断心力衰竭的敏感性为93％，特异性为90％。Cowie等在评估NPS对新出现的心力衰竭诊断价值的研究中，随机选择120名可疑新出现的心力衰竭患者进行盲法评估，结果显示ANP、N-ANP以及BNP均与心力衰竭具有相关性，但以BNP的敏感性、特异性最高，分别为97％与84％。但上述两项研究均采用早期的BNP检测方法。Dao等首次采用Biosite公司的BNP-TRIAGE床旁快速定量检测BNP方法研究原因不明呼吸困难急诊入院病人250例，结果表明，BNP＜80pg／ml对心力衰竭的阴性预测值可达98％。

    最近一项大规模、多中心、前瞻性、双盲临床试验进一步证实了BNP在诊断HF中的价值。该国际协作试验共入选1586例急性呼吸困难病人，采用BNP-TRIAGE床旁快速定量检测BNP，由两名心脏科专家根据临床及辅助检查确立心力衰竭的临床诊断。结果显示，HF患者744例（47％），BNP水平为（675士450）pg／L；有HF病史的非心源性呼吸困难病人72例（5％），BNP水平为（34士390）pg／L；无HF病人770例（49％），BNP水平为（110士225）pg／L，各组之间差异具有统计学意义，P＜0．001。将BNP分界值定为100pg／ml，其判定心力衰竭的敏感性、特异性、阴性预测值以及准确性分别为90％、76％。89％、83％。而根据传统NHANES（National Health and Nutrition and Examination Survey）和Framingham标准，诊断的准确性仅为67％和73％。若结合临床指标如气短、踝关节水肿或其他实验室检查结果，则BNP诊断HF的准确性可提高至90％以上（见图76-2）。

图76-2   急性呼吸困难患者的临床评估步骤

    2．BNP在诊断无症状性左室功能障碍中的应用    临床上，无症状性左室功能障碍（preclinic systolic dysfunction，PSD）的发病率等于甚至超过症状性心力衰竭。一项对美国某城镇2042名居民的随机普查显示，HF的患病率为2．2％，其中44％射血分数正常，PSD（射血分数≤50％）的患病率为4．9％。无症状性左室功能障碍死亡率明显高于正常人群。

    研究表明PSD患者血浆BNP升高。McDonagh等首先报道使用超声心动图和利钠肽测定进行心功能障碍的人群筛查，该研究入选英国Glasgow地区居民1252名，结果显示严重心功能障碍者（EF≤30％）占2．9％，其中50％患者无症状。而无论是否有症状，心功能障碍者的血浆BNP水平均明显高于无心功能障碍者。但由于PSD患者的BNP增高不如症状性HF患者明显，且与正常人有部分重叠，故BNP对PSD的诊断价值稍逊于HF患者。

    3．BNP在诊断舒张功能不全中的应用   HF包括收缩功能不全（systolic heart failure，SHF）和舒张功能不全（diastolic heart failure，DHF），其中DHF占HF的40%～50％，由于缺乏心脏肥大和特异性的DHF的超声诊断标准，其诊断难度大于收缩功能不全，故临床误诊率、漏诊率较高。一系列小规模临床研究证实BNP在DHF诊断中的价值。在一项大规模的临床研究（Breathing Not Properly Trial）中，无HF组BNP平均水平为34pg／ml，DHF组为413pg／ml，而在SHF组为821pg／ml。将BNP分界值定为100pg／ml，其判定DHF的敏感性、阴性预测值以及准确性分别为86％、96％、75％。DHF组与无HF组的BNP水平具有部分重叠，特别是老年女性患者。正常老年女性的BNP水平常＞100pg／ml，且老年女性患者DHF的患病率较SHF高，故以100pg/ml作为判定DHF的分界值可能过低，有待进一步研究以判定DHF的最佳分界值。

    4．BNP与NT-proBNP在诊断HF中的比较NT-proBNP是BNP前体裂解后与BNP等摩尔分泌的无活性物质，因其半衰期明显长于BNP，故血浆浓度亦明显高于后者。对于BNP和NT-proBNP在HF中的诊断价值目前尚存在争议。Lainchbury等对NT-proBNP、BNP诊断HF的价值及分界值进行研究，入选急性呼吸困难患者205例，分别采用Biosite BNP-TRIAGE、Roche assay测定BNP和NT-proBNP，结果显示BNP和NT-proBNP具有高度相关性（r=0．902，P＜0．0001），在该研究中BNP分界值定为208pg／ml时敏感性、特异性最佳，而NT-proBNP分界值定为340pg/ml时敏感性、特异性最佳。Fischer等研究亦证实了BNP和NT-proBNP在HF诊断中的高度相关性。但亦有学者认为由于BNP的血浆半衰期明显短于NT-proNNP，故可能更能反映即时的心室压力状态，而且由于NT-proBNP经肾脏排泄，故在肾功能不全时对HF的诊断将受到影响。

    （二）BNP在心力衰竭预后评估及危险分层中的应用

    由于血浆BNP水平与左室舒张末期压力呈正相关，而后者是导致心力衰竭症状如呼吸困难、水肿等的主要病理生理变化，因此BNP水平与纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级密切相关（见表76-2）：

表76-2  BNP与NYHA心功能分级关系

虽然NYHA心功能分级可反映HF的严重程度，但其主观性强，干扰因素较多，特别是对于有活动障碍的患者无法进行心功能评估，因此BNP作为一客观指标在HF的预后评估及危险分层中具有重要作用。

    Cohn JN与Kelly TL等在HF预后指标的评估中发现，血流动力学指标对于HF的心脏事件的预测作用差，而血浆BNP水平则有较强的预测作用，血浆BNP水平与HF患者活动能力有相关性，是心功能恶化的强预测因子。Harrison等对325例因急性呼吸困难就诊的HF患者随访6个月，结果表明，患者BNP水平高，则HF预后差。就诊时BNP＞480pg／ml的病人，在6个月内因HF再次入院或死亡的发生率高达42％；而BNP＜230pg／ml的患者上述情况发生率仅为2％。

    HF患者50％死于心律失常而非泵功能恶化，目前安装植入性心内除颤器（ICD）是最有效的预防HF患者猝死的方法，为使这一昂贵的装置得到最合理的利用，应对HF患者进行猝死危险评估。研究表明HF患者的血浆BNP水平受泵功能障碍及电生理不稳定的双重影响。Berger等对452例射血分数M35％的患者随访3年，发现BNP水平是猝死的独立预报因子。Tsutamoto研究发现血浆BNP水平升高为心脏性死亡或再次入院的独立危险因素，BNP每升高10pg／ml，心脏病死亡危险将增加4％。因此采用BNP检测对HF患者进行危险度分层，并可作为植入ICD的辅助参考指标。

    （三）BNP在指导HF治疗中的应用

    日前虽然尚无监测BNP指导HF治疗的指南，但不少临床研究在这方面进行了探讨。Murdoch等报道了BNP指导轻-中度HF治疗的小样本临床研究，其中以BNP指导治疗组治疗后的血浆BNP水平、心率、HF治疗所需药物均明显低于对照组。Troughton等将69名心功能Ⅱ～Ⅳ级的患者随机分为NT-proBNP指导治疗组和临床评估指导治疗组，平均随访9．5个月后，NT-proBNP组的心血管事件（死亡、住院、急性心功能不全）的发牛率明显低于临床评估组，前者首次心血管事件的发生时间亦较后者明显推迟。故该研究者认为对高BNP水平的高危NF患者进行积极治疗可改善预后。而对于BNP水平高而且充分抗NF治疗后BNP水平无明显降低的HF患者，则应考虑进行更加积极的治疗，如心脏移植或使用心脏辅助装置。晚近，一项对终末期HF患者接受心脏辅助装置治疗的研究显示，由于心脏辅助装置对心功能的改善，血浆BNP水平亦明显下降。一项大规模的临床试验—一BATTLE-SCARRED试验（BNT-Assisted Treatment To Lessen Serial Cardiovascular Readmissions and Death）正在进行中，该研究目的是评估BNP在HF治疗中的指导作用及其指导HF治疗中最佳参考值范围。BNP在心脏移植患者排异反应的监测中亦具有重要意义。Masters等研究发现心脏移植排异反应者血浆BNP水平显著升高（＞400pg/ml），他们认为BNP水平可作为心脏移植后急性排异反应的筛查以及免疫抑制治疗疗效评估指标。

二、BNP在急性冠脉综合征中的应用

    急性冠脉综合征（ACS）是常见急症。早期、快速、准确的诊断以及预后评估对于指导临床医生采取合理的治疗措施有重要意义。

    研究表明，在急性心肌梗死（AMI）后1小时血浆BNP水平升至正常时的60倍。AMI后血浆BNP浓度曲线呈单相和双相两种模式，单相曲线在AMI发生后16小时左右达到峰值；双相曲线则在第4～7天出现第二个高峰。小面积AMI患者BNP多呈单相曲线；前壁AMI、伴HF症状、低射血分数的患者BNP多明显升高并呈双相曲线；AMI后1～7天BNP持续升高提示有发生心衰和死亡的危险性。

    Hama等通过动物实验研究心肌梗死后BNP的分泌机制，发现在AMI发生的几乎同时，梗死区周围存活细胞与非梗死区细胞BNP合成基因快速转录mRNA，而心室容量负荷增大进一步诱发了mRNA的过度表达，BNP迅速合成释放入血，对急性缺血心肌起到保护作用，且能阻止心肌纤维化和肥厚，其机制可能与第二信使（cGMP）和ATP敏感的钾通道（K⁺-ATP）有关。Arakawa等研究发现AMI患者血浆BNP水平升高程度与肌酸磷酸激酶（CK）浓度、梗死面积呈显著相关性。Kikuta等比较不稳定型心绞痛（UA）、稳定型心绞痛和正常人群的BNP水平，结果显示UA患者NP水平明显高于后两者，且随UA症状的控制而降低。而血浆ANP水平则无这一变化趋势。值得注意的是，UA患者的BNP水平虽然较稳定型心绞痛患者及正常人群明显升高，但其水平远低于HF患者。De Lemos等在BNP水平与ACS预后的临床研究中，对2525名ACS患者进行平均达40小时的血浆BNP监测，结果显示BNP水平与死亡、HF、30天和10个月后发生心肌梗死相关，BNP水平＞80pg/ml的ACS病人，死亡、新发或再发心肌梗死、发生HF或原有HF恶化的发生率明显高于BNP水平＜80pg/ml的ACS病人。研究者将BNP80pg/ml作为10个月内死亡率增高的独立预测因子。Sabatine等同时测定ACS患者血浆肌钙蛋白（troponin-Ⅰ）、C反应蛋白（CRP）和BNP水平，证实这些指标升高均可单独预测近期和远期心血管事件的发生，若其中2项甚至3项指标均升高，则死亡危险性亦呈倍数递增。

三、BNP在心律失常诊断中的应用

    心律失常常伴房室收缩的不同步，从而导致室壁张力增大、腔室扩大，这种病理生理变化促进心肌分泌利钠肽。Ohta等检测有器质性心脏病的房颤（AF）、特发性AF以及健康人的血浆BNP水平，结果表明，AF患者BNP浓度明显高于健康者，而有器质性心脏病的AF患者的BNP又明显高于特发性AF患者。对AF患者进行复律并维持窦性心律7大后，BNP水平显著下降。非生理性VVI起搏器植入患者的血浆ANP水平和BNP水平明显高于生理性DDD、AAI起搏植入的患者，提示起搏模式可影响利钠肽的分泌。

四、影响BNP浓度的其他因素

    以血浆BNP水平指导心源性疾病诊断、治疗时应充分考虑到其他因素对BNP浓度的影响。

    （一）年龄和性别对BNP水平的影响

    BNP水平随年龄增长而升高。新生儿BNP浓度是chengren的25～30倍，此后逐渐下降，3个月降至chengren水平；60岁以上人群BNP随年龄增长而升高的幅度更大。同龄女性BNP水平高于男性。因此对于老年女性BNP水平轻度升高（100～200pg／ml），不能轻易诊断为心源性疾病。

    （二）肥胖对BNP水平的影响

    如前所述，NPR-C是NPS的清除受体。研究发现脂肪细胞中有丰富的NPR-C，因此肥胖者即使存在高血压、心肌肥厚、心房扩大甚至HF，他们的血浆BNP水平亦较非肥胖者低。因此在心源性疾病，尤其是HF诊断中，肥胖患者可能出现假阴性。

    （三）心脏压塞和缩窄性心脏疾病对BNP水平的影响

    不少研究发现原先心功能正常的患者，可因心脏压塞或缩窄性心脏疾病而出现HF表现，但其血浆BNP水平往往正常。其可能机制在于：心室负荷以及室壁张力增高是促使BNP合成、分泌的因素，而这类疾病患者的心腔的扩张受到限制。

    （四）肺源性疾病的BNP水平

    HF与肺源性疾病（如肺炎、肺气肿、肺栓塞）在老年人群中发病率均较高，且常常合并存在。左心功能较稳定的HF患者可能因肺源性疾病而出现急性呼吸困难，其BNP水平往往介于HF与非HF之间。因此对于出现急性呼吸困难，但血浆BNP浓度远低于诊断HF的水平时，应考虑到肺源性疾病的可能。不可否认，由于心功能恶化与合并肺源性疾病时BNP水平存在一定重叠，故BNP对上述两种情况的鉴别能力欠佳，如BNP水平低于100pg/ml（HF可能性小，仅2％，见图76-2）或发病时BNP水平与基础状态时比较无明显变化，则支持肺源性呼吸困难。

    （五）肾功能对BNP水平的影响

    肾功能不全时，由于心房内压力和体循环压力升高、心室重塑、经肾脏清除以及NEP经肾脏排泄减少，血浆BNP水平可能升高，但由于BNP的主要通过NPR-C介导的胞吞和细胞内溶酶体降解以及神经内肽酶降解两条途径，经肾脏排泄仅有微弱作用，因此肾功能对BNP浓度的影响相对较小。Cataliotti等研究指出，终末期肾功能衰竭患者的血浆BNP水平在正常范围，仅在合并心肌肥厚时升高。此外，虽然血液透析并不能清除血浆BNP，但透析后血浆BNP水平仍可下降15％～30％，这与容量负荷降低有关。

第三节 BNP的测定

一、标 本 采 集

    由于BNP和NT-proBNP很少受体位改变和日常活动影响发生变化，故不存在日间波动，因此采血无需固定体位和时间。但糖皮质激素、甲状腺素、利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂等都会影响血浆BNP的浓度，因此心衰患者应该在药物治疗前采血测定BNP的基础值。怀孕的最后三个月和分娩后即刻BNP水平亦可升高，但围月经期BNP无明显变化。

    BNP只能用EDTA抗凝血浆测定，NT-proBNP可以用EDTA或肝素抗凝血浆或血清测定，只是EDTA抗凝血浆测定结果要比后两者低10％左右。NT-proBNP在血清、含aprotinin血清及EDTA抗凝血浆中25℃可稳定3天，4℃可稳定5天，-20℃和-70℃至少可稳定6个月。BNP在25℃2小时即下降20％，4℃可稳定8小时。因此采集标本后应尽快离心测定，以免测定结果受BNP降解的影响。

二、测 定 方 法

    IRMA法灵敏度和特异性高，且不需要分离纯化血浆，比RIA法快捷实用，但仍需花费5～36小时，不适用于全自动分析系统。Abbott公司推出的BNP试剂采用双单克隆抗体、微粒子酶免疫法（MEIA）在Axsym仪上测定，每小时可以测定56份标本，Biosite公司的BNP-TRIAGE用于床旁快速定量检测，以荧光标记的抗体为基础，一份单独样本只需15分钟即可得出结果。

    检测NT-proBNP主要有Roche公司的proBNP试剂。采用双多克隆抗体、三明治夹心原理，运用电化学发光法（ECLIA）在Elecsys2010上检测NT-proBNP，最小检测限可达0．6pmol／L。

三、参考值范围

    由于在正常人群中BNP检测的研究较少，且各种BNP试剂尚未标准化，不同厂家试剂、不同测定方法所得结果迥然不同，故尚无普遍适用的参考值范围。多项临床试验将BNP值100pg／ml作为分界值，临床应用时可作为参考。性别、年龄、种族、肾功能、肥胖和甲状腺功能等都可能影响BNP或NT-proBNP的浓度，对于上述人群应该分别建立无心衰时的正常参考值范围。

第四节 治  疗

一、BNP治疗HF的临床研究

    BNP是一种生物活性肽，属心脏神经激素调节因子，其有益的生物学效应使人们设想可用于治疗HF。

    1991年Yoshimma等首先报道人体静脉注射人工合成BNP的研究结果。8例正常人与7例HF病人[平均动脉压分别为（87土6）mmHg与（102士7）mmHg]分别接受BNP0．1ug/（kg·min）静脉滴注，结果两组病人的肺毛细血管压力、全身血管阻力均下降，而每搏指数则增加；且后者尿量与钠、氯排泄量明显增加。作者认为这可能与用药前HF组患者的平均动脉压高于对照组且用药后并未下降有关。这一前期研究提示BNP可用以治疗HF。

    Marcus（1996）对20例平均射血分数20％与平均动脉压86．8土2．1mmHg的HF病人进行双盲、安慰剂对照交叉试验，用递增法给予BNP[0．003，0．01，0．03与0．1ug／（kg·min）]，静滴90分忡，连续2天结果显示，平均肺动脉压、肺毛细血管压、右房压与平均动脉压进行性下降，而心脏指数显著增加，但心率并无改变；用安慰剂治疗组未出现上述效应，在用药后头12小时内尿量与钠排泄量增加，但比试验前反而减少，在较大剂量时有6例出现低血压与窦性心动过缓。本试验再次证实BNP对急性HF有良好的血流动力学效应，但也发现HF病人肾脏对BNP反应减弱，这可能是入选病人血压偏低，用BNP后又进一步降低，致肾脏血流量降低之故。这与正常人中试验显示BNP有钠利尿作用是不同的。

二、BNP与其他抗HF药物的比较

    1．多个研究对多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、硝酸甘油静脉注射与人工合成BNP（nesiritide）进行了比较研究，BNP剂量为0．015ug／（kg·min）n=103；0．030ug/（kg·min）n=100，对照组的药物剂量由医师酌定。结果显示两组病人症状缓解率相同，但对照治疗组比低或高剂量BNP组发生低血压者较少，其他副作用与21天死亡率两组相似。

    2．VMAC试验入选489例Ⅳ级HF患者，随机使用nesiritide 2ug／kg静脉注射，继之以0．01ug/（kg·min）静脉滴注，另两组分别为硝酸甘油组与安慰剂组，治疗3小时后，BNP组PCWP较另两组显著降低，并使56％患者血流动力学参数维持理想水平，且疗效持续存在，而硝酸甘油组则需加大剂量。耐受性分析表明，BNP组头痛、低血压、腹痛的发生率低于硝酸甘油组。

三、nesiritide皮下注射研究

    Chen等对Ⅱ～Ⅲ级的HF患者随机分为nesiritide组（10ug／kg皮下注射，每12小时注射一次，共5次）与安慰剂组。结果显示前者收缩压下降，心输出量明显升高，且出现钠利尿作用。但1例在接受第5次皮下注射后出现血管迷走反射，余无不良反应。

    Fusion研究对210例失代偿HF患者在门诊进行对比治疗研究，一组为标准治疗组，一组为标准治疗加nesiritide 1ug／kg iv+0．005ug／（kg·min）静脉滴注或2ug／kg iv+0.01ug/（kg·min）连续静脉滴注4～6小时，每周1次，共12周。结果显示nesiritide2ug／kg iv+0．01ug／（kg·min）治疗组的射血分数较标准治疗组显著升高。对高危患者进行亚组分析发现nesiritide组的心血管事件发生率显著下降、生存期延长、再住院率显著减少。nesiritide组的不良反应发生率很低（＜1％）。另一门诊治疗2年的研究也证实nesiritide明显减少再住院率。

四、nesiritide的副作用、适应证与推荐剂量

    本药最常见的不良反应为剂量依赖性的低血压与血清肌酐。长时期输注后少数病人可出现心率增快或减慢、胸闷、头痛、腹痛、头晕、焦虑、恶心、呕吐。本药目前仅应用于急性或慢性失代偿期HF患者，禁用于收缩压≤90mmHg的HF患者与缩窄性心包炎、心脏压塞等静脉回流受限的疾病。2005年7月发表的对3个随机研究的荟萃分析显示，接受nesiritide次注射治疗者30天死亡率比对照组高，且病人出现剂量相关性血清肌酐升高现象。故由Braunwald E主持的专题讨论会建议本药适应证应限于急性失代偿期心衰伴呼吸困难患者，且应住院治疗。并同时指出，本药治疗对HF患者的死亡率影响目前尚不清楚，有待进一步研究。

    本药目前仅限于静脉制剂，可用于弹丸式注射、持续静脉滴注或皮下注射，推荐剂量为2ug／kg静脉注射，继以0·01ug／（kg·min）静脉滴注，3小时后根据病情调整剂量。一般用药后15分钟显效，消除半衰期为18分钟，药效至少可持续4小时。肾功能不全患者无需调整剂量。本药不宜与其他药物在同一静脉通路内使用。

    用药过程中应连续监测血压、心律与全身反应。nesiritide治疗失代偿期HF的有效性与安全性已在十余项临床试验中得到证实。为方便临床应用，国外正在研制无针头给药装置与口服制剂，在此同时大规模长期用药研究亦在进行中，以评价本药对HF病人长梁预后的影响，无疑随着循证医学研究的发展，nesiritide在HF治疗中将发挥更大的作用。

第五节  结  语

    BNP主要由心室肌细胞合成、分泌，其测定相对简便、快速，其测定对HF、ACS、心律失常等心源性疾病的诊断、危险度分层、指导治疗、预后评估等方面均具有重要意义，因此在心血管领域得到越来越广泛的研究与应用。但仍有问题亟待解决，其中最重要的是至今尚无统一的血浆BNP浓度正常参考值及其诊断各种心源性疾病的界值；不同检测方法的测定结果差异较大，尚无BNP或NT-proBNP分析系统校准的一级参考物质。此外，还需认识到BNP并不是特异性的心源性疾病的诊断工具，不可能取代超声诊断，临床工作者还需结合病史、体征和辅助检查来综合判断。BNP作为一种心脏神经激素调节因子，其有益的生物学效应业已应用于临床治疗失代偿期的HF病人，多项临床试验已证实其有效性与安全性，正在开展的大规模长期临床研究将评价nesiritide治疗对HF病人长期预后的影响。